Zahra Bardai, BSc, MD, CCFP, MHSc, FCFP, Community Family Physician, Lecturer, University of Toronto, Assistant Clinical Professor (Adjunct), Department of Family Medicine, McMaster University, Hamilton, ON.

Abstract
Neural plasticity in the context of normal aging and dementia can be evaluated on a number of levels. Traditionally there has been much focus on cellular dysfunction, which is evidenced by the plaques and tangles that are the hallmarks of Alzheimer type dementia. Now, more than ever, there is an emerging spotlight on the preservation of functional levels despite failing cognition be it from normal aging, mild cognitive impairment (MCI) or diagnosed dementia. Neural plasticity can be viewed as the complex interaction between the neurons' electrical, biochemical and physical structure and the individual's behavioural, psychological and sociological activities.¹ This article will briefly review the neurobiology of cognition and the sequence of events that lead to its demise. The remainder of this review concentrates on tangible, evidence based strategies to uphold clinical cognition through the aging process.
Keywords: neural plasticity, aging, dementia, cognition, neurons.

…there were neurons in her head, not far from her ears, that were being strangled to death, too quietly for her to hear them. Some would argue that things were going so insidiously wrong that the neurons themselves initiated events that would lead to their own destruction. Whether it was molecular murder or cellular suicide, they were unable to warn her of what was happening before they died.

-Still Alice
Lisa Genova

Lovingly Quitania Park, PhD, Alzheimer’s Disease Center, Department of Neurology, University of California, Davis, CA.
Sarah Tomaszewski Farias, PhD, Assistant Professor, Department of Neurology, University of California, California, CA.

Abstract
Mild Cognitive Impairment (MCI) is a term used to describe the transitional stage between normal aging and dementia, wherein changes in cognitive abilities are limited enough to maintain independence. Although the degree of functional impairment present does not yet warrant a diagnosis of dementia in MCI, there are subtle changes in everyday activities that may indicate the presence of an underlying neurodegenerative condition. The goal of this paper is to review the types of functional changes that are detectable in MCI and the prognostic value of assessing everyday functioning in this population.
Keywords: MCI, Functional Impairment, ADL, Dementia, Aging.

Gregory An, DDS, MPH, Director, Geriatric Dentistry Fellowship Program, Harvard School of Dental Medicine, Harvard University, Cambridge, MA, USA.

The rate of edentulism (being toothless) is declining in older adults. Thanks to more effective community-based prevention programs , reliable treatment methods, and improved dental technology, people are retaining more of their natural teeth. Since it has been only recently that people have lived as long and retained so much of their teeth, research done in the area of normal and abnormal aging of the teeth is limited. This article reviews some of the current knowledge regarding normal aging of the different structures of teeth and clinical manifestations of advancing age. More specifically, age-related changes in tooth enamel, dentin, pulp, and cementum are reviewed.
Key words: aging, dental, teeth, older, adults.

Natasha Bagdasarian, MD, Department of Internal Medicine, Divisions of Infectious Diseases, University of Michigan Health System, Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI, USA.
Preeti N. Malani, MD, Department of Internal Medicine, Divisions of Infectious Diseases and Geriatric Medicine, University of Michigan Health System, Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System; Geriatric Research Education and Clinical Center, Ann Arbor, MI, USA.

The treatment and prevention of Clostridium difficile infection (CDI) in the long-term care (LTC) setting presents unique challenges. In this review, we offer an overview of CDI treatment along with a brief discussion of infection control strategies in the LTC setting. The approach to recurrent CDI is also addressed.
Key words: Clostridium difficile, aging, metronidazole, vancomycin, long-term care.

Cérémonie d’ouverture : présentation de la Réunion scientifique annuelle 2009 de la Société canadienne de gériatrie

Conférenciers : Andrew D. Baker, M.D., FRCPC, Consultant, médecine interne et gériatrie, Institut de réadaptation de Toronto, campus Queen Elizabeth II; Consultant, gériatrie, Institut de réadaptation de Toronto, campus University; Membre actif du personnel, médecine interne et gériatrie, Centre de santé de St. Joseph’s, Président, section de gériatrie et soins de longue durée, OMA Toronto, ON; Jennifer Ingram, M.D., FRCPC, Fondatrice, du Kawartha Regional Clinique de mémoire, Peterborough, ON; Gériatre consultante, Clinique de mémoire du Whitby Mental Health Centre, Whitby, ON; Chris Frank, M.D., FCFP, Professeur agrégé, Département de médecine, Université Queen's; Directeur des services cliniques, gériatrie spécialisée, Providence Care, Kingston, ON.

La 29^e Réunion scientifique annuelle de la Société canadienne de gériatrie (SCG) a été lancée par des mots de bienvenue prononcés par ses coprésidents, le D^r Andrew Baker et la D^re Jennifer Ingram. Le D^r Baker pratique la gériatrie et la médecine interne à temps plein au Centre de santé de St. Joseph’s à Toronto. Le D^r Baker est le chef actuel de l’OMA pour les secteurs de la gériatrie et des soins de longue durée et est chef de la gériatrie à St. Joseph’s depuis 2005. La Dre Ingram est spécialiste de la médecine interne et de la médecine gériatrique, et exerce actuellement la médecine à Peterborough en Ontario. La Dre Ingram a établi la clinique de mémoire du Kawartha Regional qui offre un service de consultation. La D^re Ingram travaille aussi comme gériatre consultante à la Clinique de mémoire du Whitby Mental Health Centre.

Le D^r Baker a présenté le D^r Chris Frank, président sortant de la SCG, qui a aussi offert des mots de bienvenue aux personnes présentes. Le D^r Frank, professeur agrégé au Département de médecine à l’Université Queen’s et directeur du programme de résidence, Care of the Elderly, ainsi que directeur des services cliniques de la Providence Care, services de gériatrie spécialisés, a parlé des trois thèmes qui ont occupé les membres de la SCG lors de sa présidence : le besoin de travailler en collaboration avec d’autres organismes dévoués à la santé et au bien-être des aînés; la nécessité de mobili-ser l’intellect et l’énergie des membres de la Société, étant donné qu’elle est petite; et l’engagement à l’excellence dans les soins aux patients.

Il a noté que les trois objectifs étaient évidents, une fois les projets réalisés des années précédentes passés en revue : la Société a travaillé en collaboration avec la Canadian Association of Retired Persons, la Corporation canadienne des retraités intéressés, l’Académie canadienne de psychiatrie gériatrique, le Comité des soins aux personnes âgées du Collège des médecins de famille et l’Initiative nationale pour le soin des personnes âgées, parmi d’autres organismes, pour former le Geriatric Education and Recruitment Initiative (GERI). Son mandat est d’améliorer l’image des soins aux aînés et à inciter les gens vers ce domaine. Le D^r Frank a noté que la GERI a un projet subventionné qui a pour but de développer des groupes d’intérêt à la gériatrie dans les centres des sciences de la santé. La GERI a également travaillé avec les médias et les entreprises connexes pour améliorer la représentation du vieillissement. Des activités en cours comprennent des efforts pour garantir des fonds de subvention pour appuyer l’éducation de la gériatrie en Afrique.
En ce qui traite de l’engagement des soins aux aînés, il a remarqué sur la multitude qui a réagi au « Call to Arms » du journal Geriatrics & Aging, qui a voulu connaître les opinions sur la valeur de la gériatrie. La plupart des personnes qui ont répondu associent la gériatrie à l’excellence des soins médicaux.

Le D^r Frank a souligné le plaisir que la Société a pris à rassembler les multiples organismes de soins de santé pour la réunion, à des fins de collaboration pour promouvoir l’excellence des soins aux aînés. Il a encouragé les participants à intégrer les informations et initiatives discutées à leurs interactions professionnelles, et à bâtir et maintenir des liens professionnels. Il a fait part de son optimisme de l’attrait croissant de la gériatrie, notant que l’adhésion à la SCG avait atteint un nombre record. Des compétences essentielles en soins gériatriques sont introduites de plus en plus dans la formation médicale, car ceux qui développent les curriculums s’aperçoivent du besoin de préparer les praticiens à une population en pleine croissance d’adultes vieillissants. Le D^r Frank a exprimé l’espoir que la réunion saurait grandement aider les professionnels à soigner les aînés de leur région.

Allocution d’ouverture

Intervenante : Madame la Mairesse Hazel McCallion, de Mississauga

La D^re Jennifer Ingram a présenté Madame la Mairesse Hazel McCallion, de Mississauga. La qualifiant de « vraie pionnière », la Dre Ingram a déclaré qu’avec 11 élections consécutives et 31 années en place, la mairesse McCallion est la politicienne municipale élue qui est restée le plus longtemps en fonction au Canada, qu’elle est une inspiration pour les femmes exerçant des fonctions de décision, et que sa réussite est un exemple pour tous les leaders communautaires. Par sa longévité et son dynamisme, a fait observer la Dre Ingram, la mairesse McCallion incarne la devise de la Société canadienne de gériatrie : « Plus de vie pour plus d’années. »

La mairesse McCallion, reconnaissant que les défis auxquels doivent faire face les aînés sont grands, a cité Bette Davis : « La vieillesse n’est pas faite pour les poules mouillées », et elle a qualifié la SCG de « grande organisation » qui a rendu bien des services aux personnes âgées. Cependant, la mairesse a également rappelé l’adage : « L’âge, c’est dans la tête », et elle a fait remarquer que, malgré ses 88 ans, elle se sent pratiquement aussi en forme et vigoureuse qu’à trente ans. Elle a reconnu que c’est sans doute beaucoup dû à la génétique, mais elle croit que l’essentiel est à mettre au compte d’une vie saine et de mesures préventives, grâce à de bonnes habitudes de vie.

La mairesse McCallion a cité Mississauga comme exemple d’une ville qui non seulement reconnaît les défis accompagnant le vieillissement, mais qui leur trouve aussi des accommodations. En même temps, elle s’efforce de promouvoir la précieuse contribution des aînés à la vie civique et sociale. La Ville a commandé une étude pour imaginer des façons de se préparer à l’évolution démographique prévue qui reflète les changements dans d’autres municipalités canadiennes et dans beaucoup d’autres communautés dans le monde. Au cours des 20 prochaines années, on s’attend à ce que la portion des résidents de 55 ans et plus de la ville croisse à près de 40 %, et un plan stratégique pour répondre à ce défi a été entrepris, sous la forme d’une étude de planification sur 10 ans intitulée Older Adult Project.1 Mississauga étudie des aménagements pour les personnes âgées dans la communauté visant à faciliter une vie active et saine. L’étude examine des améliorations de l’accessibilité, des transports publics et d’autres options de mobilité, la concentration de services essentiels, des espaces et des parcs publics, et des offres de programmes communautaires et récréa-tifs, entre autres domaines. Le principe général est d’assurer que « les services, les équipements et les programmes soient plus accessibles et répondent mieux aux besoins spécifiques des personnes âgées ». Un accent est également mis sur des réalisations permettant aux aînés de demeurer physiquement actifs ; en 2008, la mairesse McCallion a parcouru sept kilomètres à bicyclette jusqu’à la mairie de Mississauga pour sensibiliser les gens à l’importance de rester en forme.

La mairesse a conclu son allocution en faisant partager des poèmes et des anecdotes qui ont été pour elle sources d’inspiration et de soutien. Le dernier conseil qu’elle a offert a porté sur l’importance d’une attitude positive sur la manière de vivre l’âge avancé. Cependant, elle a tenu à mentionner tout particulièrement les services essentiels prodigués aux aînés par les gériatres. Elle a remercié la Société canadienne de gériatrie pour ses 29 ans de service et pour ses efforts à « remettre les citoyens âgés dans l’action ».

1. Online at http://www.mississauga.ca/file/COM/Old_Adult_Report_1.pdf

Le vieillissement normal – première partie : systèmes cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal

Conférencière : Karen Fruetel, M. Éd., M.D., FRCPC, Division de médecine gériatrique, Université de Calgary, Calgary, AB.

La D^re Karen Fruetel, dans son examen des changements physiologiques accompagnant le vieillissement, a souligné le fait que les caractéristiques du « vieillissement normal » sont dérivées d’études cliniques. Il s’agit soit d’études transversales, ce qui signifie que les indicateurs de santé sont dérivés de comparaisons entre des cohortes d’âges prédéfinis, soit d’études longitudinales suivant les mêmes individus pendant un certain nombre d’années. Ces deux types comportent des biais. Les études transversales peuvent fautivement introduire des facteurs parasites (p. ex., une comparaison de sujets de 20 et de 80 ans peut négliger le fait que les derniers sont plus susceptibles d’avoir fumé qu’un jeune d’aujourd’hui). On considère généralement que les données des études longitudinales sont plus robustes, mais de telles données peuvent recéler des biais de sélection (p. ex., une scolarité ou un statut socioéconomique plus élevé). Obtenir de l’information sur les véritables conséquences physiologiques du vieillissement est un vrai défi.

La D^re Fruetel a débuté par une revue des effets du vieillissement sur le système cardiovasculaire. Des études d’autopsie suggèrent qu’un âge avancé est associé à une augmentation de la masse ventriculaire gauche (VG). Des études démontrent également une augmentation de la taille des myocytes et une diminution de leur nombre, ainsi qu’une prolifération focale de la matrice dans laquelle résident les myocytes. Il y a un accroissement de la réticulation du collagène. Pour ce qui est de la fonction systolique, il y a peu de changement au repos. Cependant, il y a une baisse de la stimulation bêta-adrénergique. L’effort fait apparaître des transformations : il y a réduction de l’augmentation de la fréquence et de la contractilité cardiaques due à l’effort, et le pic du débit cardiaque est atténué de 20 à 30 % en réponse à un effort maximal.

La fraction d’éjection (FE) maximale diminue pendant l’effort exhaustif en position debout. Fondamentalement, avec le vieillissement, le volume systolique est conservé dans une gamme de demandes physiques.

En revanche, la D^re Fruetel a fait remarquer que le volume diastolique changeait et qu’il y a une réduction du remplissage diastolique initial avec l’âge.

L’augmentation du remplissage diastolique final est due à une augmentation de la contraction auriculaire, et il y a une augmentation de la taille de l’oreillette. La D^re Fruetel a résumé ainsi les principaux changements physiologiques du cœur liés à l’âge : épaississement accru de la paroi du VG, altération du remplissage diastolique, et altération de la FE et de la fréquence cardiaque en réponse à l’effort. La D^re Fruetel a alors examiné la modification qualitative des artères avec le vieillissement (Figure 1). Des altérations structurelles se produisent et entraînent des irrégularités de la taille et de la forme des cellules endothéliales. Il y a fragmentation de l’élastine, et les artères deviennent plus longues, plus larges, plus épaisses et plus rigides. Les données de l’étude longitudinale de Baltimore sur le vieillissement (Baltimore Longitudinal Study of Aging – BLSA) ont démontré une augmentation de la taille de la racine de l’aorte. De plus, les chiffres issus de la BLSA montrent que l’épaisseur intima-média de la paroi de la carotide augmente de 2 à 3 fois.

 

En ce qui concerne les changements biochimiques du système cardiovasculaire, il y a diminution de production et de libération de monoxyde d’azote. Lorsque le monoxyde d’azote pénètre dans une cellule, il décontracte les vaisseaux sanguins, réduit la croissance anormale du muscle vasculaire, prévient l’adhérence des plaquettes et des globules blancs aux parois de vaisseaux, et se lie aux radicaux libres. La D^re Fruetel a fait remarquer que certains chercheurs considèrent la baisse de disponibilité du monoxyde d’azote dans l’endothélium comme l’un des premiers signes du vieillissement artériel et comme un signe pathologique de l’athérosclérose. Parmi les autres principaux changements biochimiques, il y a aussi l’augmentation de l’angiotensine II avec l’âge, et une augmentation des marqueurs inflammatoires.

En passant de l’altération de la structure biochimique aux fonctions artérielles, elle a signalé que les effets conjugués de ces changements (p. ex., augmentation d’épaisseur de l’IM, disruption de l’élastine, accroissement du collagène, baisse du monoxyde d’azote, hausse de l’angiotensine II) induisaient un épaississement artériel. Les modifications qui en résultent se manifestent par une augmentation de la PA systolique et une diminution de la PA diastolique, un changement des ondes de pressions, et une augmentation de post-charge. La vitesse de l’onde de pression est altérée ainsi : plus l’élasticité artérielle est grande, plus la vitesse de l’onde de pression doit être faible. L’augmentation de la vitesse a des conséquences, car les vaisseaux ont à la fois une fonction de canalisation et d’amortissement. Un débit pulsatile plus important se traduit par un risque plus élevé de dommage des organes tels que le cerveau et les reins du fait de l’augmentation de post-charge. De tels changements physiologiques, conjugués aux effets du diabète, de l’hypertension, de la cigarette et de l’hyperlipidémie, conduisent à l’augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées.

La D^re Fruetel a ensuite exposé en détail certains des changements du système gastro-intestinal avec l’âge. Elle a abordé l’anorexie physiologique du vieillissement, un état au cours duquel la consommation et les besoins caloriques diminuent avec l’âge. Cet état a une étiologie multifactorielle : l’odorat des personnes âgées s’amenuise ; elles atteignent plus rapidement la satiété avec des taux plus faibles de leptines (surtout les hommes) ; leur prévalence de dysphagie augmente, en partie du fait d’une salivation réduite, mais plus généralement à cause des pathologies et des médicaments ; et elles ont plus de problèmes œsophagiens, et manifestent avec l’âge une altération de la vidange gastrique, en rapport avec la gastrine et le pepsinogène. Les individus âgés sont plus sujets aux atteintes gastriques en raison d’une susceptibilité plus importante à cause de plus faibles taux de prostaglandines gastriques et d’une épaisseur réduite de gel muqueux. Il n’y a pas de changement de la vidange gastrique en deçà d’un certain seuil calorique, ni de changement de la durée du transit du côlon. L’absorption gastro-intestinale change légèrement, avec une absorption réduite des vitamines et nutriments importants, comme les folates, les vitamines B12 et D, et le calcium.

En ce qui concerne le foie, sa taille est réduite d’un tiers à cause d’une baisse de la régénération cellulaire hépatique et d’un débit sanguin plus faible, et, malgré un plus faible nombre de mitochondries, l’activité reste inchangée. Fonctionnellement parlant, il n’y a pas de modification de la bilirubine ou des enzymes hépatiques, et les taux d’albumine sont normaux ou seulement légèrement plus faibles. Le traitement des médicaments par un foie vieillissant est légèrement altéré à cause du déclin du métabolisme hépatique, lié à une diminution de la masse et du débit sanguin hépatiques. Des études menées chez l’animal ont démontré une teneur hépatique plus faible de cytochrome P450 ; une étude faite chez l’homme a constaté un déclin progressif des taux de P450, pour atteindre une baisse de 30 % à 70 ans. Contrairement au foie, le pancréas ne présente aucun changement de taille, mais les volumes de sécrétion duodénale déclinent, tout comme la production d’insuline, aboutissant à des problèmes d’intolérance au glucose.

Finalement, la D^re Fruetel a décrit les modifications du système respiratoire humain liées à l’âge. Bien qu’elle reconnaisse la nécessité de plus amples recherches, il existe déjà certaines données fiables. Des études montrent qu’un changement se produit dans le revêtement épithélial, visible dans des populations de cellules issues de lavage alvéolaire, avec un pourcentage plus élevé de polynucléaires, mais plus faible de macrophages. Il y a une augmentation du rapport élastine sur collagène, se traduisant par une augmentation de la compliance pulmonaire ; de plus, il y a une diminution de la compliance de la paroi thoracique due à une calcification des articulations cartilagineuses autour des côtes, du sternum et de la colonne vertébrale. Le volume d’air augmente, mais il y a une perte de surface et un déclin global du nombre de capillaires par alvéole.

La spirométrie montre que le VEMS décroît de 0,3 litre par décennie ; les bais-ses de CVF sont un peu moindres. Le volume résiduel augmente, mais la capacité pulmonaire totale reste la même. D’une manière générale, les études montrent que le débit expiratoire de pointe change ; la plupart des changements liés à l’âge portent sur la phase d’expiration, et non pas sur l’inspiration.

Il existe des données en faveur d’une baisse de la force musculaire, la force diaphragmatique étant réduite de ~ 25 %. Du fait des modifications de la cage thoracique, les personnes âgées ont une force respiratoire réduite. Il y a une augmentation de la ventilation dite de l’espace mort. Des études de la capacité respiratoire de personnes âgées en bonne condition physique par rapport à des sédentaires ont mis en évidence une baisse du VO_{2 max}, laquelle est présente chez tous, mais à un degré plus marqué chez ceux qui ont une moins bonne condition physique. Cependant, les chercheurs ont pu obtenir des améliorations (jusqu’à 15 %) du VO_{2 max} en réponse à un entraînement physique.

Pour ce qui est des altérations des défenses pulmonaires, la D^re Fruetel a présenté la diminution de la clairance mucociliaire avec l’âge, de même que la baisse du réflexe de toux chez les personnes âgées lorsqu’elles sont exposées à des substances nocives, par rapport à une cohorte de personnes plus jeunes. Des études de personnes âgées ayant inhalé une substance nocive ont démontré que celles-ci nécessitent un stimulus plus fort pour tousser, et peuvent présenter une altération du système nerveux central quant à la perception d’une bronchoconstriction.

Les théories du vieillissement

Conférencier : Neal S. Fedarko, Ph. D., Division de médecine gériatrique & gérontologie Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA.

Le D^r Neal Fedarko a présenté une vue d’ensemble de deux catégories théoriques qui englobent les explications du vieillissement humain. Elles comprennent les théories évolutionnaires qui examinent la raison du vieillissement et les théories physiologiques qui examinent comment le vieillissement se produit.

Les théories évolutionnaires portent essentiellement sur les questions de l’existence du vieillissement et sur comment le vieillissement a évolué comme processus. En contraste, comme l’a expliqué le D^r Fedarko, les théories physiologiques essaient d’expliquer comment le vieillissement se produit chez les humains et d’expliciter les changements structuraux et fonctionnels associés avec le vieillissement, en portant souvent sur les aspects ou structures spécifiques liés à l’âge (p. ex., programmes génétiques ou gènes impliqués dans la sénescence; les molécules et leurs réactions chimiques telles que les radicaux libres; l’activité des organites cellulaires; les signaux entre les cellules et les systèmes du corps entier qui maintiennent l’homéostasie). Les théories physiologiques sont souvent subdivisées en théories de programme qui postulent que le vieillissement se produit à cause de mécanismes intrinsèques ou peuvent englober des explications aléatoires ou stochastiques, à savoir, une vue du vieillissement comme un événement se produisant au hasard. D’autres interprétations combinent des thèses programmatiques et stochastiques.

Le D^r Fedarko a noté que les théories du vieillissement se chevauchent de telle sorte que les théories évolutionnaires comprennent souvent des aspects de la génétique et du comportement.

Les théories évolutionnaires du vieillissement datent jusqu’à Charles Darwin qui n’a rien affirmé explicitement au sujet du vieillissement. Ses successeurs ont suggéré que le vieillissement était un mécanisme de sélection naturelle qui éliminerait la compétition pour les ressources limitées. Une théorie évolutionnaire contemporaine (années 1950) offerte par P.B. Medawar dite « accumulation des mutations » (1952) a décrit le vieillissement non comme adaptatif, mais comme un sous-produit des évènements physiologiques. Les mutations, maintient-il ne sont pas éliminées, mais s’accumulent avec le temps et sont la cause du vieillissement.

Une autre théorie évolutionnaire contemporaine est la « théorie de la pléiotropie antagoniste » (1957) offerte par G.C. Williams. D’après son hypothèse, les gènes peuvent avoir plusieurs traits, ce qu’on appelle pléiotropie. Ceux-ci peuvent avoir des effets positifs aussi bien que négatifs, ce qui modifierait la valeur d’adaptation de façon antagoniste. Les mutations pléiotropiques apportent des effets bénéficiaires chez les plus jeunes (fonction reproductive améliorée), mais des effets délétères chez les aînés (un maintien diminué du corps). Le vieillissement est le résultat de l’effet de la sélection naturelle sur ces gènes pléiotropiques.

Il est de tendance dans la théorie évolutionnaire du vieillissement de combiner les trois et de préciser qu’avec l’âge la mortalité augmente, la santé et les fonctions physiologiques déclinent et la fonction reproductive diminue. De ce point de vue, la sélection naturelle exerce que de légers effets sur la mortalité.

Le D^r Fedarko a ensuite passé en revue les théories physiologiques du vieillissement qui explorent comment nous vieillissons. Cette question en est une d’intérêt pour les physiciens et les philosophes depuis Galen (129 – c. 199 apr. J.-C.), qui voyait l’âge comme étant causé par des changements des fluides organiques.

Questionner comment nous vieillissons, nous appelle à questionner l’inverse : comment vivons-nous aussi longtemps? Ceci est l’approche de la gérontologie a expliqué le D^r Fedarko. Chaque théorie physiologique du vieillissement propose une structure homéostatique ou de maintien aussi bien qu’une théorie correspondante du dysfonctionnement de ce système.

Le D^r Fedarko a offert plusieurs exemples de systèmes homéostatiques ou de maintien (p. ex. réparation de l’ADN, la fidélité de la synthèse, l’élimination de l’ARN défectueux et de protéines défectueuses) qui suggèrent des facteurs de longévité et leurs théories correspondantes d’altérations et de défectuosités (p. ex. altérations de l’ADN, erreurs et modifications de protéines) qui expliquent les mécanismes du vieillissement.

Par exemple, la réparation de l’ADN est une théorie cible des altérations génétiques. Les gènes et les chromosomes sont susceptibles aux attaques d’inactivation provenant de la radiation ou d’autres agents d’altérations. Les preuves supportant la théorie de l’altération de l’ADN donnent lieu à un phénotype de vieillissement. Une corrélation a été démontrée entre la quantité d’irradiation du corps entier et une durée de vie réduite. Avec l’âge, il y aura un certain degré de mutations somatiques des lymphocytes T humains. Les syndromes du vieillissement prématuré (p. ex. syndromes de Werner, de Hutchinson-Gilford et de Cockayne, l’ataxie télangiectasie) offrent aussi des preuves incontestables. Ces syndromes du vieillissement accéléré se partagent des gènes qui sont impliqués dans la réparation de l’ADN ou dans le métabolisme, ce qui suggère que si l’ADN ne peut être maintenu ou réparé, le vieillissement en résulte.

Il y a des preuves qui vont à l’encontre du pouvoir explicatif de toutes théories physiologiques du vieillissement. Les preuves qui vont à l’encontre de la théorie d’ADN du vieillissement adressent les implications de la théorie qui dit que la longévité devrait corréler avec la ploïdie — c’est-à-dire, avoir plusieurs copies chromosomiques serait avantageux. Plus il y a de copies, plus la vie se prolonge. Cette théorie est cependant erronée. L’autre aspect inhérent des mutations fait en sorte qu’elles doivent se produire au fil du temps, mais il est d’avis que les mutations de l’ADN ne peuvent se produire à un taux assez élevé pour occasionner des phénotypes de vieillissement. Il a été prouvé que les altérations de l’ADN, les mutations et les aberrations chromosomiques augmentent avec l’âge. Il n’est cependant pas clair si elles contribuent ou si elles sont simplement associées au vieillissement.

Parmi les autres théories physiologiques décrites se trouve la théorie des radicaux libres du vieillissement, laquel-le le D^r Fedarko a nommée comme la plus saillante des théories jusqu’ici (Figure 1). Le mécanisme homéostatitique représente la défense contre les radicaux libres dérivés de l’oxygène, et il est théorisé que les altérations oxydatives sont un contributeur du vieillissement. Les radicaux libres peuvent attaquer l’ADN et former des adduits d’ADN, et peuvent modifier la structure de l’ADN. Les radicaux libres peuvent aussi attaquer les lipides, provoquant une peroxydation des lipides qui s’accumulent avec le temps. Les altérations oxydatives peuvent avoir un effet sur les cellules de longue durée telles que les neurones. Le D^r Fedarko a souligné que la théorie est importante à cause du rôle perçu de l’oxydation sur d’autres mécanismes du vieillissement, à savoir qu’elle produit une cascade de dommages additionnels. Elle est considérée comme un agent de cause dans les théories telles celles sur les erreurs catastrophiques et la modification de protéines.

 

Les preuves supportant la théorie sont notamment des altérations démontrées de l’ADN, des lipides et des protéines; une croissance du nombre de mitochondries anormales avec l’âge; une accélération démontrée de l’âge quand exposé à un rayonnement ionisant; et la superoxide dismutase dans la trisomie 21. Cependant, des données qui vont à l’encontre des preuves démontrent qu’une thérapie d’antioxydants ne prolonge pas la durée de la vie (malgré que certains argumentent que la bonne formule thérapique reste encore à être trouvée) et que les cellules humaines savent déjà monter une défense contre les radicaux. D’autres encore doutent du rôle que joue l’oxydation et voient les dommages de radicaux libres comme une conséquence secondaire d’autres processus.

Plusieurs théories qui avaient été offertes comme théories de cause du vieillissement sont maintenant considé-rées comme des agents stochastiques qui potentialisent d’autres mécanismes du vieillissement. Le D^r Fedarko a discuté à ce moment de la théorie de toxicité du vieillissement qui était à un certain temps bien en vue, et qui avançait que nous accumulons des produits toxiques dans nos intestins. L’idée des attaques toxiques contribue maintenant à d’autres théories telles que la notion que l’exposition au rayonnement ultraviolet, le tabagisme et d’autres attaques environnementales apportent des changements phénotypiques.

Le D^r Fedarko a exposé les détails de plusieurs autres théories du vieillissement, dont les théories immunologiques et endocrines du vieillissement, présentant des preuves positives et négatives pour chacune. Il a noté que la plupart des théories se disent être l’unique cause du vieillissement, mais la plupart englobent des aspects qui sont en synergie avec d’autres mécanismes du vieillissement. Le D^r Fedarko a suggéré qu’on ne devrait pas considérer les théories du vieillissement comme étant compétitives et non plus comme étant incompatibles. En général, les différentes hypothèses du vieillissement reflètent les connaissances actuelles des mécanismes de maintien et d’homéostasie qui rendent possible la longévité humaine.

Le vieillissement normal : immunologie et hématologie

Conférencier : Shabbir M.H. Alibhai, M.D., M.Sc., FRCP(C), Division de la médecine gériatrique, Université de Toronto; Chercheur scientifique, Société canadienne du cancer, Toronto, ON

Le D^r Shabbir Alibhai a adressé les changements des systèmes immunologique et hématologique qui se produisent avec le vieillissement et leurs implications cliniques.

Il a souligné la pertinence de l’homéosténose, défini par GE Taffett comme une constriction progressive des réserves homéostatiques qui se produit avec le vieillissement (c. à d., une habilité réduite, dans le temps, de faire face aux perturbations et stress externes). Tous les systèmes vieillissent et subissent un dérèglement avec une amplification des processus indésirables. Il a précisé que les effets de l’âge sur les paramètres de la santé varient significativement et augmentent avec le vieillissement. De plus, le rôle des facteurs comportementaux et environnementaux sur la santé n’est pas bien compris. Il a de même averti que le défi d’identifier le meilleur modèle du vieillissement normal chez les humains ne devrait pas être sous-estimé, et non plus le rôle que joue le biais de sélection dans les publications d’études du vieillissement.

Le D^r Alibhai a noté que son intérêt porte surtout sur les lignées cellulaires de lymphocytes B et lymphocytes T qui interagissent significativement dans le système immunologique. Le D^r Alibhai a affirmé que beaucoup de ce qui est connu dans ce domaine provient de recherches in vitro approfondies. Il est nettement plus difficile en immunologie d’obtenir des recherches in vivo; la manutention in vitro est problématique du fait que les manipulations peuvent causer une altération et une perturbation des fonctions cellulaires. Certains résultats in vitro ont une pertinence clinique limitée ou des implications non vérifiées. Finalement, les résultats provenant du modèle animal sont variablement dupliqués dans les études chez les humains.

Le système immunitaire est composé de l’immunité innée et de l’immunité adaptative ou acquise (divisées en composantes cellulaires et humorales). Le D^r Alibhai a noté l’artificialité de la distinction étant donné la complexité de la relation entre les lymphocytes B et lymphocytes T en présence d’infection et d’autres syndromes du dérèglement immunitaire.

L’immunité innée est la première ligne de défense. L’immunité innée fournit une défense rapide, mais incomplète contre les attaques étrangères jusqu’à ce que la réponse immunitaire acquise qui est plus lente, mais plus définitive se développe.

Les cellules dendritiques sont d’une grande importance dans le déclenchement de la réponse immunitaire et comme cellules présentant l’antigène; elles font parvenir des signaux d’activation aux lymphocytes T. Des études chez des sujets humains ont généralement démontré une aptitude de présentation de l’antigène équivalente chez les plus vieux et les plus jeunes, aussi bien qu’une aptitude équivalente à induire la prolifération des lymphocytes T.

Il a ensuite parlé du rôle des macrophages, cellules qui sont activées tôt dans la défense immunitaire. Certaines preuves démontrent une fonction détériorée avec l’âge, ce qui porte à conséquence étant donné leur rôle dans la phagocytose et la destruction intracellulaire, et comme cellules présentant l’antigène pour le reste du corps. Avec l’âge, l’activation non spécifique est plus commune, cependant il y a une capacité réduite de la production du facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interleukine (IL)-1, et l’oxyde nitrique (essentiel à l’inhibition de la croissance de tumeurs et à la stimulation des défenses immunitaires). Le D^r Alibhai a décrit leur fonctionnement comme « hyperactif »; leur dysfonctionnement peut contribuer à un ralentissement de la cicatrisation des plaies.

Le D^r Alibhai a ensuite détaillé le rôle des cellules tueuses naturelles (NK) qui détruisent spontanément les cellules ciblées sans activation. Il est incertain si le nombre de cellules NK ou leur activité changent avec l’âge. Afin d’activer les cellules NK au maximum, un taux plus élevé d’interféron a serait peut-être re-quis.

Finalement, le système complémentaire est important pour le fonctionnement du système immunitaire inné. Le D^r Alibhai l’a décrit comme un système enzymatique qui catalyse d’autres réactions par la cytolyse, activant ainsi la cascade inflammatoire. Le système complémentaire exemplifie l’homéosténose, puisque lorsqu’un animal plus vieux est inoculé, la voie complémentaire ne se déclenche pas d’une efficacité maximale.

Le système complémentaire se compose de 20 protéines plasmatiques qui interagissent entre elles et qui constituent un système enzymatique qui défend contre les microorganismes par cytolyse, opsonisation et par activation de l’inflammation. Certaines composantes du complément sont légèrement plus élevées avec le vieillissement, mais les taux de complément n’augmentent pas avec les infections bactériennes chez les aînés et par conséquent la réponse immunitaire à l’infection est atténuée.

Portant son attention à l’immunité adaptative, le D^r Alibhai a décrit les composantes principales : les lymphocytes B (provenant de la moelle osseuse) et les lymphocytes T (provenant du thymus). Ils reconnaissent les corps étrangers par reconnaissance peptidique. Le thymus est l’endroit principal pour le développement des lymphocytes T; 95 % des thymocytes sont éliminés in situ ou par apoptose. Le dérèglement augmente avec le vieillissement : l’involution thymique commence à la naissance et subit une involution importante de 90 % par l’âge de 60, au-delà duquel les hormones thymiques ne sont plus détectables dans le sérum.

La défectuosité de la plus haute importance avec le vieillissement est la perte de la fonction des lymphocytes T auxiliaires (causé par une baisse de la production d’anticorps, une capacité réduite d’expansion sous attaque et une différentiation incomplète). La réponse proliférative des lymphocytes T aux lectines mitogéniques est atténuée; d’autres exemples de sa dérégulation comprennent une manifestation de ca-ractéristiques aberrantes avec le vieillissement. Chez les aînés, les lymphocytes T, une fois activés, sont plus aptes à initier l’apoptose et sont plus lentement remplacés.

Portant son attention aux lymphocytes B, le D^r Alibhai a déclaré que leur plus important rôle est de produire des anticorps comme partie de la réponse humorale. Avec le vieillissement, cette réponse est affaiblie de façon qualitative et quantitative. Les aînés ont une réponse atténuée à l’immunisation avec une plus faible production d’anticorps. Les anticorps naturels déclinent avec l’âge dû à la perte de lymphocytes B et la fréquence de la réponse antigénique des lymphocytes B diminue — le nombre de cellules est non seulement moindre, mais dans le temps jusqu’à 30 % deviennent non fonctionnelles. D’autres importants changements comprennent une augmentation de la production d’IgG non spécifique; de plus, les lymphocytes B peuvent être chroniquement activés et présenter d’autres formes de dérèglements. Il semble y avoir une augmentation de l’activité auto-immune avec le vieillissement, avec une fréquence plus élevée d’auto-anticorps contre des antigènes spécifiques et non spécifiques aux organes. La signification clinique de ces auto-anticorps demeure contestée.

De plus, le D^r Alibhai a parlé des changements immunologiques du système de la muqueuse. Soulignant la lacune de bonnes données, il a mentionné que l’intégrité de la muqueuse semble se dégrader avec l’âge et il y a possibilité de défectuosités de la production locale d’anticorps.

Par rapport à une allergénicité modifiée, il semblerait que les réactions d’hypersensibilité causées par l’IgE sont moins fréquentes avec le vieillissement, mais ceci demeure hypothétique. La production sérique de l’IgE décline avec l’âge et entre autres formes de dérèglements on retrouve une déficience de la production d’IL-4.

L’âge apporte des dérèglements plus fréquents du système de cytokine — une série complexe de protéines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires qui interagissent entre elles et aident à régulariser le système immunitaire — avec des changements importants mettant en jeu l’IL-6 (Figure 1). L’augmentation de l’IL-6 associée à l’âge est une importante perturbation des cytokines, a affirmé le D^r Alibhai, et peut accompagner une inflammation chronique; ceci mène à une résorption de l’os, peut jouer un rôle dans la maladie d’Alzheimer et peut causer une morta-lité excessive à moyen terme. La production d’IL-1 diminue avec l’âge et la production et la faculté de réponse de l’IL-2 sont atténuées. Puisque les cytokines n’agissent pas indépendamment, il a noté qu’il est difficile de déterminer quelles modifications des cytokines sont importantes. Au fil du temps, la réponse des lymphocytes T à l’infection est plus élevée que celle des lymphocytes B. On ne peut attribuer tous les changements au vieillissement en soi; la maladie subclinique et les facteurs environnementaux y jouent sans doute un rôle.

 

La conséquence clinique chez les aînés est la prédisposition à l’infection, mais pas à une déficience immunitaire manifeste. Il y a un risque croissant de réactivation d’infections latentes tels que le zona et les infections mycobactériennes. Ces risques s’aggravent avec la maladie et la malnutrition. De plus, les vaccinations sont moins efficaces et il y a un risque croissant d’infection parasitaire.

Les options de traitement pour inverser les changements du vieillissement sont limitées en raison d’un manque d’études de haute qualité, à long terme, et puisque l’innocuité et l’effica-cité des agents thérapeutiques prometteurs ne sont pas clairement établies. De nouvelles preuves suggèrent que la mélatonine serait potentiellement de valeur pour augmenter la production d’anticorps et l’activité des lymphocytes T, et pourrait peut-être stimuler la production de l’IL-2. D’autres données suggèrent qu’une alimentation nutritionnelle mo-difiée a des effets positifs sur la santé (p. ex., une amélioration de l’immunité par une plus grande consommation d’acides gras polyinsaturés et de vitamine E); de plus, une modification au calendrier d’immunisation (p. ex. de plus nombreuses doses du vaccin d’hépatite B chez les aînés) démontre des bénéfices, mais de plus grandes études sont requises.

La prochaine section de la présentation a porté sur les changements du système hématologique avec l’âge. Habituellement, la concentration de la majorité des éléments du sang ne changent pas avec l’âge. L’anémie devient cependant beaucoup plus commune avec l’âge, mais n’est pas fondamentalement liée à l’âge (les réserves de fer du corps augmentent avec l’âge); elle serait plutôt attribuable à la maladie ou à d’autres facteurs (p. ex., légères carences alimentaires). Il est possible que le taux d’hémoglobine baisse légèrement avec l’âge quoique ceci demeure controversé. Plus important encore, la moelle osseuse âgée ne peut répondre rapidement à une grave perte de sang. Il faut donc plus de temps pour corriger une anémie aigüe en fabriquant de nouveaux érythrocytes. Le D^r Alibhai a rappelé à l’auditoire que le nombre du total des leucocytes ne change pas avec l’âge, mais la réponse aux stress est atténuée. Le nombre de neutrophiles et de monocytes ne change pas avec l’âge, cependant le nombre de lymphocytes baisse légèrement. Paradoxalement, en présence d’une infection bactérienne, il y a des baisses du nombre et du taux de prolifération des neutrophiles précurseurs, partiellement à cause du dérèglement des cytokines. Les neutrophiles vieillissants ont une capacité réduite de migration au site de blessure et de génération d’oxydants antimicrobiens en réponse à une attaque. Les lymphocytes vieillissants sont plus vulnérables aux effets néfastes de la radiation.

Avec l’âge, l’hypercoagulabilité et une augmentation de la viscosité des érythrocytes sont possibles, mais les données sont incertaines.
Les implications cliniques de ces changements hématologiques comprennent une prédisposition plus élevée chez les aînés de développer et maintenir une anémie en réponse à un saignement. Il a réitéré que l’anémie n’est pas occasionnée par le vieillissement et requiert des investigations. Quant aux dangers de l’anémie, il a préconisé que les physiciens surveillent son association avec la fatigue, une guérison plus lente d’une incapacité AQV, des fonctions exécutives détériorées, des symptômes de dépression, un taux d’hospitalisation croissant et un taux de mortalité croissant. Que ce soit en partie cause ou corrélation est toujours sous investigation.
Une autre implication clinique veut que les individus qui subissent une suppression de la moelle osseuse (p. ex. avec la chimiothérapie), soient habituellement recommandés un facteur de croissance hématopoïétique (p. ex., facteur de croissance des granulocytes) comme prophylaxie de neutropénie dans un milieu oncologique.

En conclusion, il a souligné que les indices hématologiques ne changent pas avec l’âge et que les tests non effractifs pour l’anémie (ferritine, B12, acide folique des GR, etc.) sont aussi sensibles et spécifiques que chez les individus plus jeunes. Le D^r Alibhai a attiré l’attention sur les preuves que l’hyperréticulocytose se détériore avec le vieillissement, que la réponse réticulocyte à une administration d’érythropoïétine est atténuée et que d’autres réserves de la moelle osseuse baissent en réponse à une demande croissante.