L’amélioration de la vie chez les hommes vieillissants : envisager l’importance de la testostérone

Discussion : le lien entre le risque cardiovasculaire et l’hypogonadisme

Conférencier : Juan Carlos Monge, M.D., FRCPC, FACC, Professeur adjoint de médecine, Université de Toronto; Division de cardiologie, Hôpital St. Michael’s, Toronto, ON.

Le D^r Juan Carlos Monge a parlé du rôle de la testostérone dans la régulation du système cardiovasculaire, ainsi que des effets de l’hypogonadisme et du remplacement de la testostérone sur certains facteurs de risque cardiovasculaires. Il a discuté des preuves expérimentales et cliniques en ce qui concerne la carence en testostérone et les effets de la thérapie de remplacement de la testostérone sur le système cardiovasculaire et les risques métaboliques, les effets sur le métabolisme des lipoprotéines, les effets artériels directs et les effets sur la composition corporelle. Il a aussi présenté des données pertinentes provenant de la documentation sur l’oncologie, sur les conséquences de la thérapie de privation androgénique.

En général, la plupart des données démontrent une relation inverse favo-rable entre la concentration plasmatique de testostérone et les événements cardiovasculaires. Dans le système cardiovasculaire, la testostérone fonctionne au moyen de récepteurs des androgènes. Certaines activités de la testostérone dans le système cardiovasculaire dépendent de l’endothélium. La testostérone active l’oxyde nitrique synthase (ONS); la ONS, initialement caractérisée comme un vasodilatateur, est la marque de la santé endothéliale. La ONS qui est biodisponible promeut une bonne santé puisqu’elle possède une activité fibrinolytique et a un effet antithrombotique et antiprolifératif. En général, les facteurs de risques cardiovasculaires réduisent la biodisponibilité de la ONS. Le tabagisme, l’hypertension et la dyslipidémie ont tous des effets nuisibles sur la ONS. Un parallèle s’établit entre la testostérone et les effets dilatoires de la ONS.

Certains des effets de la testostérone dérivent de l’action de l’œstrogène puisque la testostérone qui peut prendre une forme aromatique se transforme en œstradiol qui a un effet antioxydant cardioprotecteur. Des effets sont aussi observés par rapport au niveau de production de lipoprotéines et il existe une corrélation avec la réduction du taux de cholestérol LDL, l’obésité centrale réduite, etc.
Le D^r Monge a discuté d’une étude traitant de la relation longitudinale entre la testostérone endogène et les facteurs de risque de la maladie cardiovasculaire chez les hommes d’âge moyen, dont les participants faisaient parti de l’Étude d’intervention sur les multiples facteurs de risque (MRFIT) (Figure 1).¹ Cette importante étude était composée de 400,000 patients américains âgés de 40 à 60 ans qui ont été suivis pour une période de 13 ans afin de déterminer si un changement dans le taux de testostérone était associé à un changement des facteurs de risque de la maladie cardiovasculaire. Les résultats publiés ont démontré une baisse graduelle du taux total de testostérone avec l’âge. D’après les auteurs, la baisse du taux de testostérone endogène observée avec l’âge chez les hommes serait potentiellement associée avec des changements défavorables du taux de triglycérides et du cholestérol des lipoprotéines de haute densité. Le lien entre la baisse du taux de testostérone observée avec l’âge et la baisse du HDL a persisté même après avoir pris en compte d’autres facteurs de risque tels que l’obésité et d’autres covariables du mode de vie.

 

Le D^r Monge a aussi passé en revue une étude de Feldman et coll., dont les données proviennent de l’Étude du Massachusetts du vieillissement de l’homme, sur le stéroïde surrénal déhydroépiandrostérone (DHA) et son sulfate (S-DHA), qui confèrent une protection contre la cardiopathie ischémique (CI) chez les hommes.² L’étude a investigué la possibilité que le taux de sérum de la DHA ou de la S-DHA puisse prédire l’incidence de la CI au cours d’une période de 9 ans. Les auteurs ont signalé une association entre de faibles taux de testostérone et la CI : il était significativement plus probable que les participants de l’étude dont le sérum de S-DHA se trouvait dans le quartile inférieur en début d’étude (<1.6µg/ml), souffrent d’une CI avant le suivi (rapport de cotes corrigé = 1.60, intervalle de confiance de 95 pour cent : 1.07, 2.39; p = 0.02), séparément des facteurs de risque connus, à savoir l’âge, l’obésité, le diabète, l’hypertension artérielle, le tabagisme, le taux de lipides sériques, la consommation d’alcool et l’activité physique. Le faible taux de DHA était également prédictif, appuyant les preuves antérieures qu’un faible taux de DHEA et de S-DHA, laissent présager une CI.

Une étude de Muller et coll. qui a examiné le rôle protecteur des hormones sexuelles endogènes dans le développement de l’athérosclérose chez les hommes vieillissants, a mesuré l’épaisseur des parois intima-media de la carotide afin d’étudier les hormones sexuelles endogènes et la progression de l’athérosclérose.³ Ils ont découvert qu’un faible taux de testostérone libre était lié à l’épaisseur des parois intima-media de l’artère carotide chez les aînés. L’association était indépendante des facteurs de risque cardiovasculaires (p. ex., indice de masse corporelle, rapport taille-hanches, présence de l’hypertension et du diabète, le tabagisme, etc.)

D’autres études trouvées pertinentes par le D^r Monge, dont celles qui ont examiné la relation entre la carence en androgène et la santé cardiovasculaire aussi bien que la santé métabolique, sont entre autres l’étude de Rosano et coll.⁴ qui a démontré qu’un faible taux de testostérone plasmatique est associé à l’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les hommes souffrant d’angine de poitrine; l’étude de Blouin et coll.⁵ qui a investigué le taux d’androgène en présence du syndrome métabolique, a démontré une corrélation négative significative entre le taux d’androgène et les mesures d’adiposité, la distribution de la masse adipeuse et les variables de risque métaboliques; une autre étude de Muller et coll. 6 a déterminé que chez les hommes vieillissants, un taux total plus élevé de testostérone, la biodisponibilité de la testostérone et le taux de globuline liant les hormones sexuelles, sont associés de façon indépendante à une augmentation de la sensibilité à l’insuline et à un risque réduit du syndrome métabolique, séparément du taux d’insuline et des mesures de la composition corporelle.

Le D^r Monge a également passé en revue la documentation sur l’oncologie où les conséquences de la thérapie de privation androgénique (TPA) sur les facteurs de risque métaboliques on été étudiés.⁷ Les hommes qui suivent une TPA à long terme connaissent une prévalence plus élevée du diabète et du syndrome métabolique par rapport au groupe témoin. De plus, chez les hommes qui suivent une TPA, la morta-lité cardiovasculaire est plus élevée, une association corroborée par une étude de Tsai et coll.⁸
Le D^r Monge a conclu que la testostérone exerce plusieurs effets potentiellement avantageux sur le système cardiovasculaire. Un faible taux de testostérone et une thérapie de privation androgénique sont liés à des changements défavorables du profil de facteurs de risque cardiovasculaires. Il a exprimé, tel que l’a fait le D^r Jeremy Gilbert, que d’autres essais contrôlés randomisés sont essentiels pour appuyer les preuves présentées par ces études, qui suggèrent que la testostérone a des effets cardioprotecteurs. Cependant, si un patient qui possède des facteurs de risque métaboliques et cardiovasculaires nécessite une thérapie de remplacement de la testostérone, il existe de considérables preuves pour apaiser les inquiétudes des physiciens que la testostérone aggraverait quelconques symptômes cardiovasculaires qui se manifestent chez le patient, et qu’en fait, une thérapie exogène pourrait amélio-rer ces symptômes.

Références :

1. Zmuda JM, Cauley JA, Kriska A, et al. Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men. A 13-year follow-up of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants. American J Epidemiol 1997;146:609–17.
2. Feldman HA, Johannes CB, Araujo AB, et al. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidemiol 2001;153:79–89.
3. Muller M, van den Beld AW, Bots ML, et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation 2004;109:2074–9.
4. Rosano GM, Sheiban I, Massaro R, et al. Low testosterone levels are associated with coronary artery disease in male patients with angina. Int J Impot Res 2007;19:176–182.
5. Blouin K, Després JP, Couillard C, et al. Contribution of age and declining androgen levels to features of the metabolic syndrome in men. Metabolism 2005;54:1034–40.
6. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, et al. Endogenous sex hormones and metabo-lic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2618–23.
7. Shahani S, Braga-Basaria M, Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer and metabolic risk for atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2042–9.
8. Tsai HK, D’Amico AV, Sadetsky N, et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007;99:1516–24.

Symposium parrainé par Solvay.

Le vieillissement normal – première partie : systèmes cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal

Conférencière : Karen Fruetel, M. Éd., M.D., FRCPC, Division de médecine gériatrique, Université de Calgary, Calgary, AB.

La D^re Karen Fruetel, dans son examen des changements physiologiques accompagnant le vieillissement, a souligné le fait que les caractéristiques du « vieillissement normal » sont dérivées d’études cliniques. Il s’agit soit d’études transversales, ce qui signifie que les indicateurs de santé sont dérivés de comparaisons entre des cohortes d’âges prédéfinis, soit d’études longitudinales suivant les mêmes individus pendant un certain nombre d’années. Ces deux types comportent des biais. Les études transversales peuvent fautivement introduire des facteurs parasites (p. ex., une comparaison de sujets de 20 et de 80 ans peut négliger le fait que les derniers sont plus susceptibles d’avoir fumé qu’un jeune d’aujourd’hui). On considère généralement que les données des études longitudinales sont plus robustes, mais de telles données peuvent recéler des biais de sélection (p. ex., une scolarité ou un statut socioéconomique plus élevé). Obtenir de l’information sur les véritables conséquences physiologiques du vieillissement est un vrai défi.

La D^re Fruetel a débuté par une revue des effets du vieillissement sur le système cardiovasculaire. Des études d’autopsie suggèrent qu’un âge avancé est associé à une augmentation de la masse ventriculaire gauche (VG). Des études démontrent également une augmentation de la taille des myocytes et une diminution de leur nombre, ainsi qu’une prolifération focale de la matrice dans laquelle résident les myocytes. Il y a un accroissement de la réticulation du collagène. Pour ce qui est de la fonction systolique, il y a peu de changement au repos. Cependant, il y a une baisse de la stimulation bêta-adrénergique. L’effort fait apparaître des transformations : il y a réduction de l’augmentation de la fréquence et de la contractilité cardiaques due à l’effort, et le pic du débit cardiaque est atténué de 20 à 30 % en réponse à un effort maximal.

La fraction d’éjection (FE) maximale diminue pendant l’effort exhaustif en position debout. Fondamentalement, avec le vieillissement, le volume systolique est conservé dans une gamme de demandes physiques.

En revanche, la D^re Fruetel a fait remarquer que le volume diastolique changeait et qu’il y a une réduction du remplissage diastolique initial avec l’âge.

L’augmentation du remplissage diastolique final est due à une augmentation de la contraction auriculaire, et il y a une augmentation de la taille de l’oreillette. La D^re Fruetel a résumé ainsi les principaux changements physiologiques du cœur liés à l’âge : épaississement accru de la paroi du VG, altération du remplissage diastolique, et altération de la FE et de la fréquence cardiaque en réponse à l’effort. La D^re Fruetel a alors examiné la modification qualitative des artères avec le vieillissement (Figure 1). Des altérations structurelles se produisent et entraînent des irrégularités de la taille et de la forme des cellules endothéliales. Il y a fragmentation de l’élastine, et les artères deviennent plus longues, plus larges, plus épaisses et plus rigides. Les données de l’étude longitudinale de Baltimore sur le vieillissement (Baltimore Longitudinal Study of Aging – BLSA) ont démontré une augmentation de la taille de la racine de l’aorte. De plus, les chiffres issus de la BLSA montrent que l’épaisseur intima-média de la paroi de la carotide augmente de 2 à 3 fois.

 

En ce qui concerne les changements biochimiques du système cardiovasculaire, il y a diminution de production et de libération de monoxyde d’azote. Lorsque le monoxyde d’azote pénètre dans une cellule, il décontracte les vaisseaux sanguins, réduit la croissance anormale du muscle vasculaire, prévient l’adhérence des plaquettes et des globules blancs aux parois de vaisseaux, et se lie aux radicaux libres. La D^re Fruetel a fait remarquer que certains chercheurs considèrent la baisse de disponibilité du monoxyde d’azote dans l’endothélium comme l’un des premiers signes du vieillissement artériel et comme un signe pathologique de l’athérosclérose. Parmi les autres principaux changements biochimiques, il y a aussi l’augmentation de l’angiotensine II avec l’âge, et une augmentation des marqueurs inflammatoires.

En passant de l’altération de la structure biochimique aux fonctions artérielles, elle a signalé que les effets conjugués de ces changements (p. ex., augmentation d’épaisseur de l’IM, disruption de l’élastine, accroissement du collagène, baisse du monoxyde d’azote, hausse de l’angiotensine II) induisaient un épaississement artériel. Les modifications qui en résultent se manifestent par une augmentation de la PA systolique et une diminution de la PA diastolique, un changement des ondes de pressions, et une augmentation de post-charge. La vitesse de l’onde de pression est altérée ainsi : plus l’élasticité artérielle est grande, plus la vitesse de l’onde de pression doit être faible. L’augmentation de la vitesse a des conséquences, car les vaisseaux ont à la fois une fonction de canalisation et d’amortissement. Un débit pulsatile plus important se traduit par un risque plus élevé de dommage des organes tels que le cerveau et les reins du fait de l’augmentation de post-charge. De tels changements physiologiques, conjugués aux effets du diabète, de l’hypertension, de la cigarette et de l’hyperlipidémie, conduisent à l’augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées.

La D^re Fruetel a ensuite exposé en détail certains des changements du système gastro-intestinal avec l’âge. Elle a abordé l’anorexie physiologique du vieillissement, un état au cours duquel la consommation et les besoins caloriques diminuent avec l’âge. Cet état a une étiologie multifactorielle : l’odorat des personnes âgées s’amenuise ; elles atteignent plus rapidement la satiété avec des taux plus faibles de leptines (surtout les hommes) ; leur prévalence de dysphagie augmente, en partie du fait d’une salivation réduite, mais plus généralement à cause des pathologies et des médicaments ; et elles ont plus de problèmes œsophagiens, et manifestent avec l’âge une altération de la vidange gastrique, en rapport avec la gastrine et le pepsinogène. Les individus âgés sont plus sujets aux atteintes gastriques en raison d’une susceptibilité plus importante à cause de plus faibles taux de prostaglandines gastriques et d’une épaisseur réduite de gel muqueux. Il n’y a pas de changement de la vidange gastrique en deçà d’un certain seuil calorique, ni de changement de la durée du transit du côlon. L’absorption gastro-intestinale change légèrement, avec une absorption réduite des vitamines et nutriments importants, comme les folates, les vitamines B12 et D, et le calcium.

En ce qui concerne le foie, sa taille est réduite d’un tiers à cause d’une baisse de la régénération cellulaire hépatique et d’un débit sanguin plus faible, et, malgré un plus faible nombre de mitochondries, l’activité reste inchangée. Fonctionnellement parlant, il n’y a pas de modification de la bilirubine ou des enzymes hépatiques, et les taux d’albumine sont normaux ou seulement légèrement plus faibles. Le traitement des médicaments par un foie vieillissant est légèrement altéré à cause du déclin du métabolisme hépatique, lié à une diminution de la masse et du débit sanguin hépatiques. Des études menées chez l’animal ont démontré une teneur hépatique plus faible de cytochrome P450 ; une étude faite chez l’homme a constaté un déclin progressif des taux de P450, pour atteindre une baisse de 30 % à 70 ans. Contrairement au foie, le pancréas ne présente aucun changement de taille, mais les volumes de sécrétion duodénale déclinent, tout comme la production d’insuline, aboutissant à des problèmes d’intolérance au glucose.

Finalement, la D^re Fruetel a décrit les modifications du système respiratoire humain liées à l’âge. Bien qu’elle reconnaisse la nécessité de plus amples recherches, il existe déjà certaines données fiables. Des études montrent qu’un changement se produit dans le revêtement épithélial, visible dans des populations de cellules issues de lavage alvéolaire, avec un pourcentage plus élevé de polynucléaires, mais plus faible de macrophages. Il y a une augmentation du rapport élastine sur collagène, se traduisant par une augmentation de la compliance pulmonaire ; de plus, il y a une diminution de la compliance de la paroi thoracique due à une calcification des articulations cartilagineuses autour des côtes, du sternum et de la colonne vertébrale. Le volume d’air augmente, mais il y a une perte de surface et un déclin global du nombre de capillaires par alvéole.

La spirométrie montre que le VEMS décroît de 0,3 litre par décennie ; les bais-ses de CVF sont un peu moindres. Le volume résiduel augmente, mais la capacité pulmonaire totale reste la même. D’une manière générale, les études montrent que le débit expiratoire de pointe change ; la plupart des changements liés à l’âge portent sur la phase d’expiration, et non pas sur l’inspiration.

Il existe des données en faveur d’une baisse de la force musculaire, la force diaphragmatique étant réduite de ~ 25 %. Du fait des modifications de la cage thoracique, les personnes âgées ont une force respiratoire réduite. Il y a une augmentation de la ventilation dite de l’espace mort. Des études de la capacité respiratoire de personnes âgées en bonne condition physique par rapport à des sédentaires ont mis en évidence une baisse du VO_{2 max}, laquelle est présente chez tous, mais à un degré plus marqué chez ceux qui ont une moins bonne condition physique. Cependant, les chercheurs ont pu obtenir des améliorations (jusqu’à 15 %) du VO_{2 max} en réponse à un entraînement physique.

Pour ce qui est des altérations des défenses pulmonaires, la D^re Fruetel a présenté la diminution de la clairance mucociliaire avec l’âge, de même que la baisse du réflexe de toux chez les personnes âgées lorsqu’elles sont exposées à des substances nocives, par rapport à une cohorte de personnes plus jeunes. Des études de personnes âgées ayant inhalé une substance nocive ont démontré que celles-ci nécessitent un stimulus plus fort pour tousser, et peuvent présenter une altération du système nerveux central quant à la perception d’une bronchoconstriction.

 

Improving the Lives of Your Aging Male Patients: Considering Whether Testosterone Plays a Meaningful Role

Discussing the Association between Cardiovascular Risk and Hypogonadism

Speaker: Juan Carlos Monge, MD, FRCPC, FACC, Associate Professor of Medicine, University of Toronto; Division of Cardiology, St. Michael’s Hospital, Toronto, ON.

Dr. Juan Carlos Monge spoke about the role of testosterone in the regulation of the cardiovascular system, as well as about the effects of hypogonadism and testosterone replacement on some cardiovascular risk factors. He discussed the experimental and clinical evidence concerning testosterone deficiency and testosterone replacement therapy’s effects on the cardiovascular system and metabolic risks, effects on lipoprotein metabolism, direct arterial effects, and effects on body composition, as well as relevant data from the oncology literature on the consequences of androgen deprivation therapy.

Generally, most data show an inverse, favourable relationship between plasma testosterone and cardiovascular events. Testosterone functions in the cardiovascular system via androgen receptors. Some of the activities of testosterone in the cardiovascular system depend on the endothelium. Testosterone activates nitric oxide synthase (NOS); NOS, which was first characterized as a vasodilator, is the hallmark of endothelial health. Bioavailable NOS promotes good health as it has fibrinolytic activity and is antithrombotic and antiproliferative. The cardiovascular risk factors in general decrease the bioavailability of NOS. Smoking, hypertension, and dyslipidemia all have deleterious effects on NOS. Testosterone parallels the dilatory effects of NOS.

Some of testosterone’s effects are mediated by estrogen as aromatizable forms of testosterone are converted to estradiol, which has cardioprotective antioxidant effects. There are also effects on the level of lipoprotein production and a correlation with lowered LDL cholesterol, decreased central obesity, etc.

Dr. Monge discussed a study of the longitudinal relationship between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men, which followed the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) participants (Figure 1).¹ This was a large trial of 400,000 US patients between 40–60 years of age who were followed for 13 years to determine if changes in total testosterone related to changes in cardiovascular disease risk factors. Published results reported a gradual decline in total testosterone levels with advancing age. Decreases in endogenous testosterone levels with age in men were associated with potentially unfavourable changes in triglycerides and high density lipoprotein cholesterol, according to the authors. The association between declining testosterone levels with age and a decrease in HDL persisted despite controlling for other risk factors such as obesity and other lifestyle covariates.

 

Dr. Monge also reviewed a study by Feldman et al., using data from the Massachusetts Male Aging Study, on the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate (DHEAS), which have been characterized as protective against ischemic heart disease (IHD) in men.² The study investigated whether serum levels of DHEA or DHEAS could predict incident IHD over a 9-year interval. The authors reported an association between low testosterone levels and IHD: study participants with serum DHEAS in the lowest quartile at baseline (<1.6 microg/ml) were significantly more likely to incur IHD by follow-up (adjusted odds ratio = 1.60, 95 percent confidence interval: 1.07, 2.39; p = 0.02), independently of known risk factors including age, obesity, diabetes, hypertension, smoking, serum lipids, alcohol intake, and physical activity. Low serum DHEA was similarly predictive, confirming prior evidence that low DHEA and DHEAS are predictive of IHD.

A study by Muller et al. of aging men that examined the protective role of endogenous sex hormones in the development of atherosclerosis in aging men used measurements of carotid intima-media thickness to study endogenous sex hormones and progression of atherosclerosis.³ They found that low free testosterone levels were related to intima-media thickness of the carotid artery in older men. The association was found to be independent of cardiovascular risk factors (e.g., body mass index, waist-to-hip ratio, presence of hypertension and diabetes, smoking, etc.).

Other studies Dr. Monge found relevant included those that examined the relationship between androgen deficiency and cardiovascular as well as metabolic health, such as the study by Rosano et al.⁴ that found low plasma testosterone to be involved with the increased risk of coronary artery disease in male patients with angina; the Blouin et al. study,⁵ which investigated androgen levels in Metabolic syndrome and found significant negative correlations between androgen levels and adiposity measures, body fat distribution, and metabolic risk variables; another study by Muller et al.⁶ which found that higher total testosterone, bioavailable testosterone and sex hormone-binding globulin levels in aging males are independently associated with increased insulin sensitivity and reduced risk of the metabolic syndrome, independent of insulin levels and body composition measurements.

Dr. Monge also reviewed the oncology literature that has investigated the consequences of androgen deprivation therapy (ADT) on metabolic risk factors.⁷ Men undergoing long-term ADT experience higher prevalence of diabetes and metabolic syndrome compared with controls. Furthermore, men undergoing ADT also experience higher cardiovascular mortality, an association corroborated in a study by Tsai et al.⁸

Testosterone exerts several potentially beneficial effects on the cardiovascular system, Dr. Monge concluded. Low testosterone levels and androgen-deprivation therapy are associated with adverse changes in the cardiovascular risk factor profile. He echoed Dr. Jeremy Gilbert’s call for more randomized controlled trials to strengthen the evidence presented by these studies that point to testosterone’s cardioprotective effects. However, he stated that physicians can feel reassured that if a patient with metabolic and cardiovascular risk factors is in need of testosterone therapy, there is substantial evidence to allay concerns that testosterone will aggravate any cardiovascular symptoms he is experiencing and that exogenous therapy may indeed improve those symptoms.

References:

1. Zmuda JM, Cauley JA, Kriska A, et al. Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men. A 13-year follow-up of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants. American J Epidemiol 1997;146:609–17.
2. Feldman HA, Johannes CB, Araujo AB, et al. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidemiol 2001;153:79–89.
3. Muller M, van den Beld AW, Bots ML, et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation 2004;109:2074–9.
4. Rosano GM, Sheiban I, Massaro R, et al. Low testosterone levels are associated with coronary artery disease in male patients with angina. Int J Impot Res 2007;19:176–182.
5. Blouin K, Després JP, Couillard C, et al. Contribution of age and declining androgen levels to features of the metabolic syndrome in men. Metabolism 2005;54:1034–40.
6. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2618–23.
7. Shahani S, Braga-Basaria M, Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer and metabolic risk for atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2042–9.
8. Tsai HK, D’Amico AV, Sadetsky N, et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007;99:1516–24.

Sponsored by an unrestricted educational grant from Solvay Pharma Inc.

Normal Aging Part 1: Cardiovascular, Respiratory, Gastrointestinal

Speaker: Karen Fruetel, M.Ed, MD, FRCPC, Division of Geriatric Medicine, University of Calgary, Calgary, AB.

Dr. Karen Fruetel emphasized in her review of the physiological changes accompanying aging that attributes of “normal aging” have been derived from clinical studies. The studies are either cross-sectional, meaning that health markers are derived from comparisons between predefined aging cohorts, or are longitudinal studies that follow the same individuals over a number of years. Both types have their biases. Cross-sectional studies may falsely overlook confounders (e.g., comparing 20-year-old and 80-year-old study participants may overlook the fact that the latter were more likely to have smoked than today’s youth). Data from longitudinal studies are generally thought to be more robust, but such data may reveal selection biases (e.g., higher educational and/or socioeconomic status). Obtaining information on the true physiological consequences of aging is a challenge.

Dr. Fruetel commenced with a review of aging’s effects on the cardiovascular system. Autopsy studies suggest that advanced age is associated with increased left ventricular (LV) mass. Studies also show increased myocyte size and decreased number, and focal proliferation of the matrix in which myocytes reside. There is increased collagen cross-linking. As for systolic function, there is little change when at rest. However, there is decreased beta adrenergic stimulation. Exercise elicits altered effects: there is decreased exercise-related increase in heart rate and contractility, and peak cardiac output is blunted by 20–30% in response to maximal effort.
Maximal ejection fraction (EF) decreases during exhaustive upright exercise. Fundamentally, with age, systolic volume is preserved over a range of physical demand.

By contrast, Dr. Fruetel noted, the diastolic does change, and with age there is decreased early diastolic filling. Increased late diastolic filling is due to increased atrial contraction, and there is increased atrial size. Dr. Fruetel summarized the key age-related physiological changes to the heart as increased LV wall thickening, alterations in diastolic filling, and impaired EF and heart rate response to exercise.

Dr. Fruetel then reviewed age-related qualitative change to the arteries (Figure 1). Structural alterations occur such that irregularities appear in the size and shape of endothelial cells. There is fragmentation of elastin and the arteries become longer, wider, thicker, and stiffer. Data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) found a 20% increase in the size of the aortic root. Further, BLSA figures show carotid wall intimal medial thickness increases 2–3 fold.

Looking at biochemical changes in the cardiovascular system, there is decreased production and release of nitric oxide. When nitric oxide enters a cell, it relaxes blood vessels, curbs abnormal growth of vascular muscle, prevents platelets and white blood cells from adhering to vessel walls, and binds to free radicals. Dr. Fruetel noted that some researchers consider decreased availability of nitric oxide in the endothelium as one of the earliest signs of arterial aging and a pathological sign of atherosclerosis. Other key biochemical changes include increased angiotensin II with age, and an increase in inflammatory markers.

Moving from altered biochemical structure to arterial functions, she noted the effects of these changes (such as increased IM thickness, disruption of elastin, increased collagen, reduced nitric oxide, more angiotensin II) as collectively resulting in increased arterial thickness. The resultant changes manifest as increased systolic BP and decreased diastolic BP, changing pulse waves, and increasing afterload. Pulse wave velocity is thus altered: the greater the arterial elasticity, the slower the pulse wave velocity should be. Increased velocity has consequences as vessels have both a conduit and cushioning function. Greater pulsatile flow translates to increased risk of damage to organs such as the brain and kidneys due to increased afterload. Such physiological changes, along with the effects of diabetes, hypertension, smoking, and hyperlipidemia, lead to increased prevalence of cardiovascular disease among older adults.

Dr. Fruetel then detailed some changes to the gastrointestinal system with age. She discussed physiological anorexia of aging, a state in which consumption and caloric requirements drop with age. This state is multifactorial in origin: older adults’ smell is decreased; they experience more rapid satiety with reduced leptin levels (especially in males); their prevalence of dysphagia rises, partly due to decreased salivation but more generally due to medical illness and medications; and they experience more esophogeal problems as well as altered gastric emptying with advanced age, associated with gastrin and pepsinogen. Older individuals are more prone to gastric damage due to increased susceptibility owing to lower gastric prostaglandin levels, and thinner mucosal gel. There is no change in gastric emptying below a certain caloric level, nor change in colonic transit times. Gastrointestinal absorption is slightly changed, with reduced absorption of key vitamins and nutrients such as folate, B12, vitamin D, and calcium.

As for the liver, its size is reduced by one-third due to decreased hepatic cell regeneration and reduced blood flow, and while there is less mitochondria, activity is unchanged. In terms of function, there is no change in bilirubin or liver enzymes, and albumin levels are normal or only slightly decreased. Drug handling by the aging liver is slightly altered due to declines in hepatic metabolism, associated with decreased liver mass and decreased hepatic blood flow. Animal studies have shown reduced hepatic content of cytochrome P450; one human study found progressive decline in P450 levels with a 30% decline by age 70. Unlike the liver, the pancreas shows no change in size, but the volumes of duodenal secretion decline, as does insulin production, leading to issues of glucose intolerance.

Finally, Dr. Fruetel described age-related change to the human respiratory system. While Dr. Fruetel acknowledged the need for further investigation, some reliable data are available. Studies show that change occurs in the epithelial lining based on bronchial alveolar lavage cell populations, with a higher percentage of polymorphonuclear leukocytes but lower macrophages. There is an increased ratio of elastin to collagen, leading to increased lung compliance; further, there is decreased chest wall compliance due to calcification of cartilaginous articulations around the ribs, sternum, and spine. Airspace size increases but there is loss of surface area and an overall decline in the number of capillaries per alveolus.

Spirometry shows that FEV1 declines 0.3 l per decade; FVC declines are somewhat less. Residual volume increases, but the total lung capacity remains the same. Generally, studies show that peak expiratory flow changes; most age-related changes are in expiration and not the inspiration phase.

There is evidence of reduced muscular strength, with diaphragmatic strength reduced ~25%. Due to changes in the rib cage, older adults experience reduced respiratory strength. There is an increase in so-called dead space ventilation. Studies of aerobic capacity in fit vs. sedentary older individuals have found decreases in VO2 max, a drop experienced universally but at greater degrees in the nonfit. However, researchers have been able to produce improvements (up to 15%) in VO2 max in response to exercise training.

As for altered pulmonary defences, Dr. Fruetel described decreased mucociliary clearance with age as well as depression of the cough reflex among older adults when exposed to a noxious substance, compared to a younger cohort. Studies of older adults who inhaled noxious substance found that older individuals require a higher stimulus level to cough and may experience altered central nervous system perception of bronchoconstriction.

Endocarditis Prophylaxis

D'Arcy Little, MD, CCFP
Director of Medical Education,
York Community Services,
Toronto, ON.

Introduction
Endocarditis is a relatively uncommon but potentially life-threatening infection.¹ The condition was first described by Lazare Rivere in 1646, although William Osler's name has a more current association given that the clinical feature, "Osler's nodes," bears his name.² Prior to the development of antibiotics, endocarditis was almost universally fatal; despite recent advances in diagnosis and treatment, the condition continues to have a 37% mortality rate.^1,3 Endocarditis is also associated with significant morbidity, including the development of valvular dysfunction, congestive heart failure, and focal neurologic or septic complications associated with embolic phenomena.^1,3

Due to the considerable morbidity and mortality associated with endocarditis, where possible, primary prevention is the optimal goal. Although the details are controversial, endocarditis prophylaxis with antibiotics is directed towards this goal. However, studies have revealed that compliance with endocarditis prophylaxis guidelines is less than complete.⁴ The following article will review some of the controversies associated with, and the details of, endocarditis prophylaxis.

Congestive Heart Failure

Nariman Malik, BSc, MD
Contributing Author,
Geriatrics & Aging.

Congestive heart failure (CHF) is a condition that affects individuals of all ages but is predominantly a medical condition of the elderly. In the elderly, it reflects the consequences of age-related changes in the cardiovascular system compounded by an increasing prevalence of hypertension, coronary artery disease and valvular heart disease.¹ Heart failure is a complex clinical syndrome characterized by cardiac function that is inadequate to meet the circulatory demands of the body or only does so at abnormally elevated filling pressures.^2,3 The ventricular dysfunction is either systolic or diastolic. A wide variety of etiologies is involved in heart failure; however, the underlying cause is an inability of the heart to properly fill or empty the ventricle. In general, the etiologies of heart failure in the elderly are the same as those in younger patients, although the clinical presentation can be quite different.³

CHF is the leading cause of admissions to hospital in individuals over the age of 65.^2,4 In the United States, it is considered the most expensive cardiovascular disorder because of its high incidence and intensive use of medical resources; estimated costs related to this condition are in excess of $20 billion per year.

Stable Coronary Artery Disease

D'Arcy Little, MD, CCFP
Director of Medical Education,
York Community Services, Toronto, ON.

Introduction
A recent, large, retrospective study concluded that anti-ischemic therapy in nursing home patients with coronary artery disease (CAD) is often suboptimal. When the medical regimens of 72,263 patients aged 65 years or older with a diagnosis of CAD were evaluated, beta-adrenergic blockers were the least likely anti-ischemic agent (of nitrates, calcium channel blockers and beta-adrenegic blockers) to be administered regardless of age, gender, cognitive or physical function.¹ The following article will review the management of coronary artery disease in this population with the goal of providing the busy clinician with a practical, evidence-based approach.

Epidemiology
Coronary artery disease is a major clinical problem in the elderly,² and the prevalence is increasing as the population ages.⁴ It is the leading cause of death in Canada, responsible for 56% of deaths related to cardiovascular disease, and 21% of all deaths.³ The incidence of CAD increases significantly in both sexes above the age of 65 years.

Kimby N. Barton, MSc
Assistant Editor,
Geriatrics & Aging

With recent advances in medical interventions for the treatment of cardiovascular diseases, including the introduction of ACE inhibitors and the use of b-blockers for left ventricular dysfunction, the role of coronary revascularization in managing elderly cardiovascular patients has become more difficult to define. Unfortunately, the bulk of research in this area has either failed to compare treatments directly, or has excluded patients who are 65 years or older. Research in this field has also focussed on long-term benefits of surgery over medical treatment, which may not be as germane to an elderly patient as symptomatic improvements, given that this patient's life expectancy may be considerably shorter than that of someone younger. In addition, with the increased frailty that accompanies old age, perioperative mortality and postoperative complications are a much greater concern for elderly patients. They are at an increased risk for stroke, acute renal failure, and other major complications. All of these factors suggest that caution should be exercised when extrapolating data from younger patients and applying it to older ones.