Our focus in this issue is Fitness and Falls. The benefit of regular exercise was well established with the MacArthur Foundation’s study of healthy aging in 1998,¹ but the difficulties in implementing its recommendations are twofold: how do we encourage our patients to exercise, and how do we prescribe the right kinds of exercise? These two questions are interconnected and the article “Prescribing Exercise” by Dr. Alison Mudge, Robert Mullins, and Julie Adsett offers some answers. Fractures are common sequelae of falls and one type of fracture is discussed in the article “Vertebral Compression Fractures Among Older Adults” by Dr. Simona Abid and Dr. Alexandra Papaioannou. This article is also the basis for our February CME program. I like to say that there is no such thing as a trivial fall for an older adult. Some falls result in trivial injury, but often that is poor good fortune, and a slightly different angle of fall could result in serious damage. Dr. Susan Jaglal, a noted authority in the area of falls among older adults, addresses this in her article “After the Fall: The ABCs of Fracture Prevention.”

We also have our usual collection of articles on various important areas of geriatric care. Our Cardiovascular Disease column provides an “Update in Endocarditis Prophylaxis” and is written by Dr. Jason Andrade, Dr. Aneez Mohamed, and Dr. Chris Rauscher. The changes are quite significant from previous guidelines. Our Dementia column is on “Recreational Activities to Reduce Behavioural Symptoms in Dementia” by Dr. Ann Kolanowski, Dr. Donna Fick, and Dr. Linda Buettner. This issue’s Drugs and Aging column is part one of two on “Vitamin D Deficiency in Older Adults: Implications for Improving Immune System Health and the Prevention of Chronic Degenerative Disease” by Dr. Aileen Burford-Mason. Our Palliative Care column is entitled ”Prescribing Opioids to Older Adults: A Guide to Choosing and Switching Among Them” by Marc Ginsburg, Dr. Shawna Silver, and Dr. Hershl Berman. Our Men’s Health column is “Sexuality and the Aging Couple Part II: The Aging Man” by Drs. Irwin Kuzmarov and Jerald Bain of our partner organization, the Canadian Society for the Study of the Aging Male.

This issue, the first of the new year, also sees some changes in our pages. We’ve added a new section to each article called Clinical Pearls. These short notes suggest directly implementable changes, practices that clinicians can implement in the office to improve their care of older adults. Also, in our ongoing quest for excellence, we’ve expanded our system of peer review to include not only each issue’s CME article but also all the articles on the issue theme. Starting with this issue, all the Focus articles will undergo the same rigorous peer-review process that readers have come to expect of our CME article.

Enjoy this issue,
Barry Goldlist

1. Rowe JW, Kahn RL. Successful Aging: The MacArthur Foundation Study. New York: Dell Publishing, 1998.

Nutrition et démence chez les personnes âgées

Conférencière : Carol Greenwood, Ph. D., professeure, département des sciences de la nutrition, Université de Toronto; chercheuse titulaire, unité de recherche appliquée Kunin-Lunenfeld, Baycrest Centre, Toronto (Ontario).

La D^re Greenwood a placé le thème de sa discussion sur la nutrition et la démence dans le contexte des considérations sur les influences environnementales constituant un risque de déclin cognitif et de démence. Même si la démence a d’importantes racines génétiques, les facteurs environnementaux jouent un rôle important dans son étiologie. Selon certaines études, ces facteurs sont associés à environ 60 % des cas de démence survenant après l’âge de 80 ans.

Habitudes alimentaires augmentant le risque de déclin cognitif
Pour bien comprendre le risque posé par les facteurs environnementaux, la D^re Greenwood a recommandé à ses auditeurs de porter attention au régime alimentaire sur une longue durée plutôt qu’à des cas particuliers d’apports alimentaires, bons ou mauvais. La connexion entre nutrition et démence repose sur l’idée sous-jacente que les neurones ont besoin d’apports nutritifs. Des changements nutritionnels entraînent des modifications du métabolisme neuronal. Une alimentation saine garantit la signalisation de l’insuline dans le cerveau, nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire. Les cliniciens doivent encourager des habitudes alimentaires propres à maintenir les concentrations cérébrales de neurotrophines nécessaires à la plasticité synaptique impliquée dans la consolidation de la mémoire; de plus, une bonne alimentation et des apports nutritifs appropriés peuvent réduire l’inflammation et le stress oxydatif, et maintenir la capacité de la circulation cérébrale à fournir les nutriments essentiels au cerveau.

Des progrès dans ce domaine de recherche permettraient de contrer l‘isolationnisme qui marque parfois la perception des maladies chroniques. Le cerveau est fortement subordonné à la santé de l’organisme tout entier et une modification de l’alimentation peut exercer une influence directe sur des mala- dies liées au régime alimentaire, comme les maladies cardiovasculaires (MCV), le diabète de type 2 et la dépression.

De nombreuses études épidé-miologiques sur l’alimentation sont disponibles et indiquent qu’un apport calorique excessif engendre un stress oxydatif. La D^re Greenwood et ses collègues se sont penchés sur le rôle des apports en graisses. Un apport élevé en graisses, surtout saturées et polyinsaturées, accompagné d’un déficit en graisses oméga, est typique de l’alimentation nord-américaine. Des études ont montré que les régimes alimentaires faibles en fruits, en légumes, en céréales complètes et en huiles de poisson sont associés à un risque plus élevé de démence. Ce régime est également associé aux MCV, au diabète, à la dépression et à d’autres états pathologiques inflammatoires et chroniques. Les effets indésirables sur le cerveau ne sont pas simples, et il est probable que des mécanismes multiples sont impliqués; dissocier le rôle de la maladie chronique d’un impact direct sur la fonction cérébrale risque de donner une fausse idée de ces effets.

Les huiles de poisson constituent un bon exemple de la façon dont un nutriment particulier peut intervenir sur des voies neuronales multiples. Les études portant sur les huiles de poisson et le risque de démence ont eu du mal à isoler le rôle propre de ces huiles parce que, comme tous les nutriments, celles-ci ont de multiples effets sur l’organisme. Comme les graisses oméga font partie des recommandations alimentaires, la distinction entre le rôle soi-disant phy-siologique du nutriment et son rôle pharmacologique s’estompe. L’incorporation de graisses oméga dans un régime alimentaire holistique est une bonne approche, qui « stimule » le système. L’autre approche compte sur un impact pharmacologique important avec une stratégie de type « cibler et isoler » grâce à des suppléments alimentaires et un enrichissement nutritionnel (comme les œufs). Mais une telle approche néglige d’autres propriétés très précieuses des protéines de poisson.

De la même façon, des recherches sur les avantages cliniques associés à une exposition altérée aux antioxydants ont isolé des micronutriments et les ont fournis sous forme de suppléments alimentaires, ce qui a abouti à des données ambiguës. Cependant, on ne peut pas extrapoler les effets de cette consommation à ceux d’un régime alimentaire incorporant des micronutriments sur la base d’un apport nutritif mesuré en grammes par jour. L’approche ciblée oublie également que le cocktail nutritif complet est plus important (p. ex. : aspect synergique) que la consommation de chaque composé séparément. Les constituants alimentaires fonctionnent en bloc.

Il existe des enjeux pressants étant donnés les changements des marqueurs de santé à l’échelle de la population tout entière. Les personnes présentant une adiposité centrale (associée au développement du syndrome métabolique) sont des « bombes à retardement » de comorbidités. Les résultats de nouvelles études indiquent que l’obésité centrale autour de la cinquantaine augmente le risque de démence, indépendamment des comorbidités diabétiques et cardiovasculaires; les sujets présentant le degré le plus important d’obésité centrale triplent leur risque de déclin cognitif¹.

Le régime alimentaire méditerranéen
L’approche clinique de tels patients doit inclure un changement d’habitudes alimentaires, et les données probantes proviennent principalement du régime méditerranéen (Figure 1). Les effets bénéfiques sont directement liés à l’augmentation des apports en fruits, en légumes et en poisson, et à la réduction de la consommation de viande rouge. De récentes données en faveur de cette approche ont été fournies par une étude prospective de 2 258 sujets non atteints de démence en milieu communautaire à New York; mieux le régime méditerranéen était suivi, plus le risque de maladie d’Alzheimer (MA) était faible².

Le rôle du contrôle glycémique et du diabète de type 2
De plus en plus de données scientifiques laissent entendre que le diabète est en soi un facteur de risque de déclin cognitif, ce qui nécessite un contrôle glycémique draconien chez les patients hyperglycémiques.

Des études animales ont apporté des preuves de l’interrelation entre contrôle glycémique et démence, et la Dre Greenwood et ses collègues ont examiné l’effet des habitudes alimentaires typiquement nord-américaines sur la performance cognitive du rat, particulièrement sur l’apprentissage et la mémoire. Les bais-ses de performance étaient clairement associées à une consommation riche en graisses saturées : les rats soumis à ce régime étaient plus susceptibles d’avoir des performances aléatoires lors des tests.

Il reste à identifier quels aspects du régime riche en graisses saturées nuisent à la fonction cognitive, et à démêler ces effets de ceux du diabète. La D^re Greenwood a mentionné des études présentant les résultats d’une évaluation neuropsychiatrique habituelle de personnes âgées hyperglycémiques, qui examinait plus particulièrement la mémoire immédiate et différée (cette dernière faisant appel à la fonction hippocampique). Les résultats montrent que les personnes les plus insensibles à l’insuline réalisent la moins bonne performance. Avec l’âge, la perte de sensibilité à l’insuline est liée à une détérioration de la mémoire.

Maladie chronique et risque accru de démence
Les recherches actuelles indiquent de plus que la résistance à l’insuline peut excéder les effets de la consommation de graisses sur le déclin cognitif. Des études récentes s’appuyant sur l’imagerie structurelle éclairent la relation entre diabète et cognition. Une étude examinant la perte de la fonction hippocampique chez des sujets âgés non encore diagnostiqués pour un diabète de type 2, mais dont le contrôle glycémique est défaillant, a trouvé qu’un très mauvais contrôle glycémique était fortement associé à une atrophie hippocampique. De tels effets sont évidents chez les personnes dont le diabète est bien maîtrisé; à mesure que le diabète perdure et que les sujets perdent le contrôle métabolique et développent une hyper-cholestérolémie et une hypertension, l’atrophie se propage dans le cerveau et des lésions de la substance blanche se manifestent. Ce sont les composantes vasculaires du diabète, qui apparaissent plus tard au cours de l’évolution de la maladie.

La voie de signalisation de l’insuline est nécessaire à la mémorisation
La D^re Greenwood a fait observer que, bien que le cerveau ne soit généralement pas considéré comme un organe sensible à l’insuline, la densité cérébrale de récepteurs de l’insuline est élevée, et les voies de signalisation de l’insuline jouent un rôle intégral dans la consolidation de la mémoire. Ces voies sont perturbées chez les diabétiques. De telles associations avec les voies de signalisation de l’insuline sont importantes et peuvent expliquer les mauvaises performances de mémoire des personnes diabétiques par rapport à des non-diabétiques d’âge apparié, mais ce n’est pas une preuve irréfutable d’une contribution du diabète à la pathologie de la démence.

La D^re Greenwood a suggéré qu’une perturbation des voies de signalisation de l’insuline contribue sûrement à cette pathologie. L’enzyme de dégradation de l’insuline est l’enzyme clé impliquée dans la dégradation du peptide Ab, qui favorise le développement des plaques de la ma-ladie d’Alzheimer. Cette enzyme est régulée à la baisse dans le cerveau des diabétiques, ce qui ralentit la dégradation du peptide Ab. De plus, de fortes concentrations périphériques d’Ab entravent l’exportation d’Ab, et constituent donc un risque élevé d’accumulation du peptide Ab. Les diabétiques présentent également des niveaux élevés de cytokines inflammatoires, engendrant une accumulation pathologique du peptide Ab et des réponses inflammatoires correspondantes. La cascade inflammatoire du peptide Ab favorise la formation de plaques.

Des études portant sur des sujets au diabète bien maîtrisé, mais porteurs d’un polymorphisme génétique au niveau du gène codant pour le facteur de nécrose des tumeurs (TNFa), corroborent cette idée. Ces individus sont moins à même de fabriquer le TNFa et de déclencher des réponses inflammatoires. Les porteurs de SNP (polymorphisme nucléotidique) obtenaient de meilleurs résultats aux tests et leur baisse de performance était moindre. Le rôle des cytokines inflammatoires en terrain diabétique fait selon toute vraisemblance partie intégrante de l’entretien de la santé cérébrale, a déclaré la D^re Greenwood.

Des perturbations de la voie de signali-sation de l’insuline peuvent également contribuer à la formation des enchevêtrements neurofibrillaires. En particulier, le taux de GSK-3, une enzyme atténuée par la voie de signalisation de l’insuline, peut augmenter chez les diabétiques. La GSK-3 est importante, car elle augmente la phosphorylation de la protéine tau associée à la formation des enchevêtrements neurofibrillaires, et ces derniers sont plus nombreux en terrain diabétique ou obèse. L’accumulation d’enchevêtrements signale le passage d’une perte normale de fonction à une pathologie. En conséquence, certains ont avancé que la MA est la séquelle cérébrale du diabète, ce que réfute la D^re Greenwood, bien qu’elle pense que la maladie se manifeste plus rapidement dans ce contexte.

Habitudes alimentaires favorisant le bien-être cognitif
La principale recommandation alimentaire au patient diabétique doit être de consommer des aliments à faible indice glycémique. Les études portant sur la performance cognitive postprandiale ont constaté que les fonctions de mémorisation et de remémoration étaient altérées après une consommation d’aliments à glucides simples. Il semble que ce soit la sécrétion de cortisol induite par l’insuline, et non les modifications de la glycémie, qui est la clé de cette réponse. L’augmentation du cortisol entraîne des effets problématiques sur l’hippocampe, dont certains sont liés au stress oxydatif. En outre, les diabétiques bénéficiant d’un bon apport en antioxydants souffrent de baisses cognitives moindres. La clé réside dans un contrôle glycémique minutieux afin de minimiser l’agression diabétique répétée au cours de la journée.

Conclusion
La D^re Greenwood a fait observer que les modifications du régime alimentaire des personnes âgées peuvent s’interpréter comme une recommandation de perte de poids, et ce risque est souvent avancé comme objection aux modifications alimentaires. Aucune ligne directrice claire ne permet au médecin de décider quand cesser d’encourager la perte de poids, qui est corrélée à un risque de fragilité chez la personne âgée. La meilleure approche pour minimiser la fragilité, a-t-elle conseillé, c’est d’améliorer les apports nutritifs tout en faisant plus d’exercice physique. Une approche plus ferme des habitudes alimentaires est nécessaire, étant donné que l’incidence du diabète et du syndrome métabolique évolue, notamment en raison du vieillissement de la génération du baby-boom. La D^re Greenwood a averti son auditoire que les forces contribuant à l’augmentation de la démence sont largement sous-estimées, et qu’il est grand temps d’instaurer des modifications du mode de vie.

Bibliographie

1. Whitmer RA, Gustafson DR, Barrett-Connor E, et al. Central obesity and increased risk of dementia three decades later. Neurology 2008;71:1057-64.
2. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, et al. Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2006;59:912-21.

Diabète de type 2 chez la personne âgée

Conférencier : Graydon Meneilly, M.D., professeur et chef du département de médecine, faculté de médecine, Université de Colombie-Britannique, Vancouver (Colombie-Britannique).

Le D^r Graydon Meneilly a présenté sa discussion sur le diabète de type 2 chez la personne âgée en rappelant la prévalence sous-estimée de la maladie. Plus d'une personne âgée de plus de 60 ans sur quatre est diabétique, mais plus de 50 % d'entre elles ne savent pas qu'elles sont atteintes de cette maladie, ce qui souligne la nécessité d'améliorer les protocoles de dépistage.

Contrôle de la glycémie chez les personnes âgées diabétiques
La British Geriatrics Society, en association avec la European Association for the Study of Diabetes, a fixé deux séries d'objectifs thérapeutiques pour les personnes âgées. Pour les personnes âgées diabétiques, en bonne santé et actives physiquement, la valeur cible de la glycémie à jeun ou deux heures après un repas est de 4-7 mM et 7-10 mM, respectivement, et celle du taux de HbA1c est < 7 %. Les prochaines lignes directrices de l’Association canadienne du diabète (ACD) pourraient recommander une valeur cible du taux de HbA1c encore plus faible, mais le D^r Meneilly ne conseille pas de descendre en dessous de 6,5 % chez les personnes âgées, car un taux trop faible entraîne des réactions indésirables.

Des éléments probants suggèrent que la glycémie à jeun ne permet pas de prédire correctement le risque de diabète chez la personne âgée : la glycémie postprandiale aurait une meilleure valeur prédictive. Une valeur cible < 8 mmol/l est associée à une diminution du risque de maladie cardiovasculaire et de mortalité par rapport à une glycémie postprandiale > 11, même chez les patients ayant une bonne glycémie à jeun.

Taux glycémique cible pour les patients fragiles
Le deuxième objectif en matière de contrôle de la glycémie concerne les patients fragiles. Pour ces personnes, la valeur cible de la glycémie à jeun ou deux heures après un repas est de 7-9 mM et 10-13 mM, respectivement, et celle du taux de HbA1c est < 8,5 %. Étant donné que le seuil d'absorption rénale du glucose augmente avec l'âge, les patients ne contracteront pas une glycosurie avec un tel taux glycémique. On ne sait pas si un tel taux d'hyperglycémie peut augmenter le risque d'infection, diminuer la fonction cognitive ou altérer d'importants paramètres de santé chez ces patients. Certains pensent que des critères plus stricts sont nécessaires, mais les données sont insuffisantes pour pouvoir élaborer une recommandation.

L’essentiel est de bien contrôler la glycémie des patients fragiles. De nombreux médecins non gériatres ne savent pas comment adapter l’approche thérapeutique du diabète pour ces sujets.

Traitement des autres facteurs de risque
Le D^r Meneilly a insisté sur le fait que le traitement de l’hypertension chez les personnes âgées diabétiques modifie consi-dérablement le risque de maladie cardiovasculaire et de mortalité¹.

Les lignes directrices européennes recommandent une valeur cible inférieure à 140/90 mm Hg. Les bienfaits d'une diminution de l’hypertension sont prouvés, mais plus le traitement est énergique, plus ces bienfaits diminuent. De plus, les avantages sont moindres lorsque la TA cible est < 140. De la même manière, une diminution du taux de HbA1c de 9 à 8 entraîne de nombreux bienfaits en matière de santé, mais ces bienfaits sont moindres lorsque le taux passe de 7 à 6. Selon le Dr Meneilly, la meilleure approche consiste à atteindre une valeur de TA systolique cible ≤ 140.

L’hypercholestérolémie est un deuxième facteur de risque réel qu’il est essentiel de modifier, grâce à un traitement par statines. Des données provenant de l'étude Heart Protection Study montrent que le risque de maladie cardiovasculaire diminue de 20 % chez les personnes diabétiques de plus de 65 ans qui reçoivent un traitement par statines. Un traitement par statines de l'hyperlipidémie chez des personnes diabétiques entraîne d’importants bienfaits vasculaires².

Les normes européennes recommandent un taux cible de LDL ≤ 2,5, mais les prochaines lignes directrices de l’ACD pourraient être plus draconiennes. Les bienfaits d'une réduction du taux de LDL semblent s'amenuiser lorsque le taux est inférieur à 3, a observé le D^r Meneilly. Il a ajouté que chez les personnes très âgées, plus le taux de cholestérol est élevé, plus les bienfaits en terme de longévité sont importants. Lui-même ne teste pas le taux de lipides de ses patients de plus de 80 ans et ne modifie pas leur traitement si le patient est stable depuis des années avec un traitement par statines.

De grands progrès sont nécessaires pour modifier le diabète et les facteurs de risque associés à cette maladie, a insisté le D^r Meneilly. Une étude récente, qui a utilisé les données de l'enquête NHANES pour examiner à quel point le diabète est bien maîtrisé chez les personnes âgées, a montré que les cibles en matière de maîtrise de la glycémie ne sont pas toujours atteintes³. De plus, peu de patients avaient un taux de LDL inférieur à 2,5 et la TA était encore moins bien maîtrisée. Ces facteurs sont essentiels, et il faut les traiter, a conseillé le D^r Meneilly.

Traitements actuels pour les personnes âgées diabétiques
Metformine
La metformine diminue la production de glucose par le foie, réduit la glycémie à jeun et améliore la sensibilité à l'insuline; il s'agit donc d'un bon choix pour les personnes âgées. C'est un médicament utile qui peut s'utiliser comme deuxième agent.

Étant donné que certains patients ne tolèrent pas bien la metformine en début de traitement, il est primordial d'en augmenter la dose très progressivement. De plus, certains patients subiront une perte de poids différée (effet secondaire), parfois après des années de traitement. L'autre problème est que ce médicament est contre-indiqué lorsque la clairance de la créatinine est < 50, en raison du risque d'acidose lactique survenant lorsque les patients atteints d'une insuffisance rénale contractent une maladie produisant du lactate (p. ex. : insuffisance cardiaque aiguë, état septique). Il faut interrompre le traitement par la metformine si le patient souffre de telles maladies.

Thiazolidinediones
Les sensibilisateurs à l’insuline, ou thiazolidinediones (TZD), représentent une autre classe d'agents utilisée pour cette population de patients. Les TZD dimi-nuent la glycémie en stimulant la réponse du muscle squelettique à l'insuline et en favorisant l'absorption et l'utilisation du glucose. Une monothérapie de pioglitazone ou de rosiglitazone entraîne une diminution efficace, jusqu'à 1,5 %, du taux de HbA1c. Un des principaux avantages de ces médicaments est qu’ils permettent aux patients de rester plus longtemps sous monothérapie. L'étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a montré que le taux de HbA1c se détériore avec le temps, nécessitant une polythérapie.

Pour cette population de patients, les effets indésirables associés aux TZD incluent une augmentation d'un facteur deux ou trois du risque d’œdème. Ces médicaments sont contre-indiqués pour les personnes âgées souffrant d'insuffisance cardiaque. De plus, chez les femmes, la rosiglitazone et la pioglitazone diminuent la densité osseuse et sont associées à une augmentation du risque de fracture. On s’inquiète enfin de leur effet sur les complications cardiovasculaires : il semble que la pioglitazone n’en augmente pas le risque et entraîne moins de risques que la rosiglitazone. L'approche du Dr Meneilly est de n'utiliser que la pioglitazone seule, et uniquement chez les hommes. Certains patients préfèrent ce médicament, car ils souhai-tent éviter une insulinothérapie.

Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
Le D^r Meneilly a notamment discuté de l'action et de l'efficacité de l’acarbose, qui réduit l'absorption du glucose dans le tractus gastro-intestinal. Une monothérapie par arcabose est efficace chez les personnes âgées obèses pour lesquelles le traitement par metformine est contre-indiqué, mais elle ne diminue pas de manière optimale le taux de HbA1c. Environ un tiers des personnes ne peuvent tolérer ce traitement en raison des effets indésirables gastro-intestinaux. Cependant, il permet de réduire la glycémie postprandiale, ce qui suggère de bons résultats cardiovasculaires, bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour le démontrer.

Médicaments ciblant la sécrétion d’insuline : sulfonylurées
Les sulfonylurées font baisser la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline. Elles diminuent également le taux de HbA1c d'environ 1,5 %. Les problèmes associés à cette classe de médicaments incluent une augmentation potentielle du risque de maladie cardiovasculaire, comme avec le glyburide, qui augmente également le risque d'hypoglycémie grave chez les personnes âgées. Il est possible d'utiliser des agents semblables à la sulfonylurée, mais montrant un meilleur profil de risques, comme le gliclazide et le glimépiride. Les glinides répaglinide et natéglinide stimulent la sécrétion d'insuline par un mécanisme différent de celui des sulfonylurées. Parmi les médicaments par voie orale sur le marché, ce sont ceux qui se rapprochent le plus de l'insuline à action rapide.

En ce qui concerne l'utilisation du gliclazide chez les personnes âgées, la fréquence cumulative d'hypoglycémie est beaucoup plus importante avec le glyburide qu’avec le gliclazide⁴. Des études comparatives directes suggèrent que, chez les personnes âgées, la fréquence d'hypoglycémie est plus importante avec le glyburide qu’avec le glimépiride, et plus importante avec le glimépiride qu’avec le gliclazide à action prolongée⁵.

Glinides
Les glinides ayant une demi-vie circulante plus courte que les sulfonylurées, ils doivent s'administrer plus fréquemment. Les glinides se sont montrés efficaces pour réduire le taux de HbA1c à un peu moins de 1 % chez les patients de plus de 65 ans⁶. Les bienfaits de ces médicaments sont dus au fait qu’ils peuvent se rapprocher d’un profil plus physiologique de l’insuline, imitant la sécrétion normale d'insuline. Des études comparatives directes des glinides et du glyburide ont montré que ce dernier n’entraînait pas une sécrétion plus précoce d'insuline, mais provoquait une hyperinsulinémie importante quelques heures après un repas. Par comparaison, les glinides diminuaient le nombre de poussées hypoglycémiques et atténuaient les chutes postprandiales tardives du taux de glucose sanguin. Ces médicaments s’avèrent particulièrement efficaces pour les patients ayant des habitudes alimentaires irrégulières, pour lesquels des agents à action prolongée ne seraient pas adaptés.

Incrétines
Le D^r Meneilly s'est intéressé au mécanisme d'action et au potentiel thérapeutique des incrétines, notamment dans le cadre de la physiopathologie et du traitement du métabolisme des glucides et du diabète chez les personnes âgées. La réponse de l'insuline à un apport de glucose est plus élevée lorsque cet apport se fait par voie orale plutôt que par voie intraveineuse, et les incrétines sont impliquées dans cette réponse plus élevée⁷. Le D^r Meneilly s’intéresse à de nouvelles recherches portant sur l'étude de l'activité hormonale en réponse à la consommation alimentaire, ce qui pourrait potentialiser la sécrétion d'insuline.

Les deux principales incrétines sont le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide).

Parmi les nouvelles thérapies par incrétines sur le marché ou en cours d'évaluation pour le traitement du diabète chez la personne âgée, on trouve le GLP-1 et ses analogues, et les stimulants de l’incrétine (inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 [DPP-4]), qui inhibent la dégradation du GLP endogène. L’exenatide, un analogue du GLP-1 qui s'admi- nistre par injection sous-cutanée biquotidienne, entraîne une perte pondérale importante. L’élaboration d'une forme d'administration hebdomadaire du médicament est en cours.

Les inhibiteurs de la DPP-4 forment une classe d’hypoglycémiants par voie orale présentant les avantages suivants : efficacité, facilité d'utilisation, absence d'hypoglycémie ou de gain pondéral. Ils sont parfois responsables d’une perte pondérale chez les personnes âgées⁸. En empêchant la dégradation des incrétines, notamment du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-4 prolongent l’action du GLP-1, ce qui stimule la sécrétion d’insuline et inhibe celle du glucagon de façon gluco-dépendante (Figure 1). Ils pourraient également stimuler l’augmentation de la masse de cellules B, en stimulant la prolifération cellulaire et en inhibant l'apoptose.

Les personnes âgées ayant un taux plus faible de DPP-4, le D^r Meneilly s’est au départ demandé si ces inhibiteurs seraient efficaces chez ces personnes. Une étude a montré des résultats positifs⁹. Les résultats préliminaires de l’étude suggèrent une augmentation importante de la sécrétion d’insuline induite par le glucose chez les personnes âgées diabétiques traitées par sitagliptine, un inhibiteur de la DPP-4, en association avec du glucose par voie orale, mais plus de données d’essais cliniques sont nécessaires, a déclaré le D^r Meneilly. La sitagliptine s’utilise seule ou en association avec d’autres antihyperglycémiants par voie orale (la sitagliptine est approuvée au Canada en association avec la metformine). La sitagliptine et les autres DPP-4 semblent être aussi efficaces chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes¹⁰. Les réactions indésirables incluent une légère augmentation du risque d'infection des voies respiratoires supérieures, que l'on doit surveiller de près chez les personnes âgées.

Insulinothérapie chez la personne âgée
Des études suggèrent que les préparations d'insuline à action rapide offrent peu de bienfaits pour les personnes âgées diabétiques, probablement en raison de modifications de la clairance de l'insuline avec l'âge.

Selon le D^r Meneilly, l’insuline glargine, un analogue à action prolongée de l'insuline basale, fait partie des préparations d'insuline offrant une valeur clini-que pour cette population de patients. Une étude comparant une dose quotidien- ne d’insuline glargine plus metformine à une dose d'insuline prémélangée montre que la première entraîne une réduction plus importante du taux de HbA1c, avec un risque d'hypoglycémie beaucoup plus faible¹¹. Le D^r Meneilly considère l’insuline glargine très utile pour les patients qui ont besoin d’une insulinothérapie pour maintenir une glycémie normale ou proche de la normale et qui pourraient bénéficier d'une préparation quotidienne (p. ex. : les patients qui ne s'administrent pas leur traitement médicamenteux).

De la même manière, par rapport à l’insuline NPH, l’insuline détémir - un analogue à action prolongée de l'insuline humaine - entraîne une diminution plus importante du taux de HbA1c, mais sans le même risque d'hypoglycémie et avec une prise de poids moins importante. Le D^r Meneilly a conseillé aux cli-niciens de se familiariser avec les différences d'unités (par rapport aux autres analogues de l'insuline, il faut généralement utiliser plus d’insuline détémir pour obtenir le même effet)¹².

Conclusion
Le D^r Meneilly a conclu sa présentation en rappelant à quel point les modifications du mode de vie sont importantes pour prévenir le diabète. Une amélioration du régime alimentaire semble être aussi efficace, sinon plus, que l'activité physique¹³. Un soutien pharmacologique peut renforcer les effets des modifications du mode de vie, bien que le profil d’effets indésirables de certains médicaments ne fasse pas suffisamment preuve d’innocuité. Les recherches futures portant sur les traitements pharmacologiques, comme le rôle des incrétines pour retarder l’évolution du diabète, s’avèrent prometteuses pour modifier la fréquence et la gravité du diabète chez les personnes âgées.

Bibliographie

1. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. New Engl J Med 1999;340:677-84.
2. Collins R, Armitage J, Parish S, et al., for the Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005-16.
3. Suh DC, Kim CM, Choi IS, et al. Comorbid conditions and glycemic control in elderly patients with type 2 diabetes mellitus, 1988 to 1994 to 1999 to 2004. J Am Geriatr Soc 2008;56:484-92.
4. Tessier D, Dawson K, Tétrault JP, et al. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Diabetic Medicine 1994;11:974-80.
5. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004;34:535-42.
6. Del Prato S, Heine RJ, Keilson L, et al. Treatment of patients over 64 years of age with type 2 diabetes: experience from nateglinide pooled database retrospective analysis. Diabetes Care 2003;26:2075-80.
7. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-8.
8. Ahren B. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) – a novel approach to treat type 2 diabetes. Curr Enzyme Inhib 2005;1:65-73.
9. Meneilly GS, Demuth HU, McIntosh CH, et al. Effect of ageing and diabetes on glucose-dependent insulinotropic polypeptide and dipeptidyl peptidase IV responses to oral glucose. Diabet Med 2000;17:346-50.
10. Williams-Herman D. Abstract P875. International Diabetes Federation 19th World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, 3-7 December 2006.
11. Janka HU, Plewe G, Busch K. Combination of oral antidiabetic agents with basal insulin versus premixed insulin alone in randomized elderly patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 2007;55:182-8.
12. Garber AJ, Clauson P, Pedersen CB, et al. Lower risk of hypoglycemia with insulin detemir than with neutral protamine hagedorn insulin in older persons with type 2 diabetes: a pooled analysis of phase III trials. J Am Geriatr Soc 2007;55:1735-40.
13. Diabetes Prevention Program Research Group, Crandall J, Schade D, Ma Y, et al. The influence of age on the effects of lifestyle modification and metformin in prevention of diabetes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:1075-81.

Nutrition and Dementia among Older Adults

Speaker: Carol Greenwood, PhD, Professor, Department of Nutritional Sciences, University of Toronto; Senior Scientist, Kunin-Lunenfeld Applied Research Unit, Baycrest Centre, Toronto, ON.

Dr. Carol Greenwood contextualized her discussion’s theme of nutrition and dementia as contributing to considerations of the environmental influences posing risk for cognitive decline and dementia. While dementia has important genetic roots, a large causative factor is environmental exposure. In cases of disease onset at >80 years of age, studies have suggested that ~60% relates to this factor.

Dietary Patterns that Increase Risk of Cognitive Decline
To understand the risk mediated by environmental exposure, she recommended that listeners focus on chronic diet rather than on instances of good or poor intake. The connection between nutrition and dementia relates to the underlying idea that neurons require nutritional support; altered nutrition equates to altered neuronal metabolism. Sound nutrition maintains brain insulin signaling, needed for learning and memory. Clinicians should aim to promote dietary habits that maintain brain neurotrophin levels, which support synaptic plasticity needed for memory consolidation; further, good diet and appropriate nutrient intake can reduce inflammation and oxidative damage, and maintain the cerebrovasculature’s capacity to supply essential nutrients to the brain.

Advances in this area of research could help to remediate an isolationist philosophy that can pervade viewpoints on chronic disease. The brain is highly sensitive to the health of the body, and through dietary modification it is possible to exert direct impact on diet-associated conditions such as cardiovascular disease (CVD), type 2 diabetes, and depression.

Many epidemiologic studies on diet are available, indicating that excess caloric intake leads to oxidative stress. Dr. Greenwood and colleagues have examined the role of fat intake. High fat intake, particularly of saturated and polyunsaturated fats, along with a dearth of Omega fats, are typical of the North American diet. Studies have shown that diets low in fruits, vegetables, whole cereal grains, and low in fish oils are associated with higher risk of dementia. This diet profile also associates with CVD, diabetes, depression, and other inflammatory and chronic disease states. The adverse effects on the brain are not simple, and multiple mechanisms are likely involved; separating the role of chronic disease from a direct impact on brain function would distort the effects.

Fish oils exemplify how individual nutrients can modulate multiple neuronal pathways. Studies involving fish oils and dementia risk have found the individual role hard to isolate because they, as all nutrients, have multiple effects in the body. As the Omega fats are incorporated into dietary recommendations the so-called physiologic role of the nutrient versus the pharmacologic role blurs. Incorporating the Omega fats on a wholistic nutritional basis is the sound approach, one that “nudges” the system. The other seeks to exert a large pharmacological impact with a “targeting and isolating” approach through supplements or food enrichment (e.g., eggs). Such an approach overlooks other aspects of fish protein that are valuable.

Similarly, investigations of health outcomes associated with altered antioxidant exposure have isolated micronutrients and supplied them in supplemental form, producing equivocal data. However, measuring the effects of this consumption should not be extrapolated to the effects of a dietary pattern that incorporates micronutrients on a grams per day nutritional intake. The targeted approach also overlooks that the full nutritional cocktail is more important (e.g., the synergistic aspect) than consuming any one individual compound. Food constituents work together.
These are pressing issues given the population-wide changes in health markers. Individuals with central adiposity (associated with development of the metabolic syndrome) are a “time bomb” of comorbidities, she stated. New study results suggest that central obesity in midlife increases dementia risk independent of diabetes and cardiovascular comorbidities; individuals with the greatest degree of central obesity bear a threefold increase of cognitive decline.¹

The Mediterranean Diet
The needed clinical approach for such patients supports changing eating patterns, and the burden of evidence points toward the Mediterranean diet (Figure 1). The beneficial effects relate directly to increased fruit, vegetable and fish intake and reduced red meat consumption. Recent evidence for the approach was provided by a prospective study of 2,258 community-based nondemented individuals in New York; those with higher adherence to the Mediterranean diet had lower risk for Alzheimer’s disease (AD).²

The Role of Type 2 Diabetes and Glycemic Control
Increasing evidence suggests that diabetes per se appears to be a risk factor for cognitive decline, necessitating aggressive glycemic control in hyperglycemic patients.

Evidence for the interrelationship of glycemic control and dementing illness has been drawn from animal studies, and Dr. Greenwood and colleagues have investigated the effect of typical North American dietary patterns on cognitive performance in rats, specifically on learning and memory. Performance decrements were clearly associated with high saturated fat consumption; rats fed this diet were most likely to show random/chance performance in testing.

The task is to identify which qualities of the high saturated fat diet compromise cognitive function, and to disentangle these effects from diabetes’ effects. Dr. Greenwood cited studies with standard neuropsychiatric assessment results of hyperglycemic older adults, looking specifically at immediate and delayed recall (the latter calls on hippocampal function). Results show those more insensitive to insulin exhibit worse performance. With age, lost insulin sensitivity relates to impaired memory function.

Chronic Disease and Enhanced Dementia Risk
Current research further suggests that insulin resistance may outweigh the effects of fat consumption on cognitive decline. Recent studies using structural imaging have cast light on the relationship between diabetes and cognition. One study investigating loss of hippocampal function in older individuals not yet diagnostic of type 2 diabetes but with compromised glucose control found that worse control strongly associated with hippocampal atrophy. Such effects are evident among well-controlled diabetic individuals; as diabetes endures, and individuals lose metabolic control and develop hypercholesterolemia and hypertension, atrophy disperses throughout the brain, and the presence of white matter lesions becomes evident. These are the vascular components of diabetes appearing later in its course.

Insulin Signaling Is Needed for Memory Processing
Dr. Greenwood observed that while the brain is not often considered an insulin-sensitive organ, it has a high density of insulin receptors, and insulin signaling pathways play an integral role in memory consolidation. These insulin signaling pathways become disrupted in the setting of diabetes. These associations with the insulin pathway are important and may explain why the diabetic individual has poor memory performance relative to an age-matched nondiabetic, but it is not clear indication that diabetes contributes to dementia pathology.

It likely does both, Dr. Greenwood argued. The key enzyme involved in degradation of Ab protein promoting development of AD plaques is the insulin degrading enzyme, which is down-regulated in the brains of those with diabetes, slowing Ab degradation. In addition, the Ab export is impaired due to high levels of Ab in the periphery, leaving them at high risk of Ab accumulation. Diabetics also have higher levels of inflammatory cytokines, producing a disease state of Ab accumulation and corresponding inflammatory responses. The Ab inflammatory cycle facilitates plaque formation.

Studies featuring individuals with well-controlled diabetes but carrying a genetic polymorphism to tumour necrosis factor (TNF)a support this view. Such individuals are less able to manufacture TNFa and launch inflammatory responses. Those carrying the single nucleotide polymorphism (SNP) have performed better on testing and showed fewer decrements in performance. The role of inflammatory cytokines in the context of diabetes is likely integral to the maintenance of brain health, Dr. Greenwood stated.

Disturbances to the insulin signaling pathway may also contribute to the development of neurofibrillary tangles. Specifically, GSK-3, an enzyme dampened by the insulin signaling pathway, may be increased in those with diabetes. GSK-3 is important because it increases phosphorylation of the tau protein associated with development of neurofibrillary tangles, which appear in greater levels in the diabetic/obese state. The accumulation of tangles signals the move from normal loss of function into pathology. Correspondingly, some have argued that AD is the brain sequelae of diabetes, and while Dr. Greenwood expressed her disagreement, she thinks the disease occurs more rapidly in this setting.

Dietary Patterns that Promote Cognitive Well-Being
The focus of dietary recommendations for the diabetic patient should be on low-glycemic index food intake. Studies that have investigated postprandial cognitive performance found that after consuming simple carbohydrate foods, degraded processing and recall function results. It appears that insulin-induced cortisol secretion, and not changes in blood glucose, are key to this response. Increased cortisol exerts problematic effects in the hippocampus, some of which relate to oxidative stress. Further, diabetic individuals with sound antioxidant intake experience fewer decrements in cognition. The key is careful glycemic control to minimize the diabetic insult occurring repeatedly throughout the day.

Conclusion
Dr. Greenwood observed that the risk of appearing to recommend weight loss to an older population is often raised as an objection to dietary modification. There are no clear guidelines as to when physicians should stop encouraging weight loss, which is correlated with frailty risk with advancing age. The best approach to minimizing frailty, she advised, is improved nutritional intake combined with increased exercise. A more aggressive approach to dietary patterns is required, given that the incidence of diabetes and the metabolic syndrome are changing, especially as baby boomers age. Dr. Greenwood advised listeners that the pressures driving dementia upward are vastly underestimated, and now is the time to implement lifestyle modifications.

References

1. Whitmer RA, Gustafson DR, Barrett-Connor E, et al. Central obesity and increased risk of dementia three decades later. Neurology 2008;71:1057-64.
2. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, et al. Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2006;59:912-21.

Type 2 Diabetes among Older Adults

Speaker: Graydon Meneilly, MD, Professor and Department Head, Medicine Department, Faculty of Medicine, University of British Columbia, Vancouver, BC.

Dr. Graydon Meneilly introduced his discussion of type 2 diabetes among older adults by emphasizing the condition’s underestimated prevalence. One in four older adults over age 60 has diabetes, yet ~50% are unaware they have the disease, underscoring the need for improved screening protocols.

Glycemic Control in Older Adults with Diabetes
The British Geriatrics Society, in conjunction with the European Association for the Study of Diabetes, established two sets of therapeutic goals for older people, the first of which applies to healthy, active older persons with diabetes. Their fasting glucose is targeted between 4-7 mM; the 2-hour postmeal sugar at 7-10 mM, and HbA1c at <7%. The forthcoming Canadian Diabetes Association (CDA) guidelines may offer a more aggressive HbA1c target; however, Dr. Meneilly does not recommend that HbA1c be targeted lower than 6.5% in older adults, as aggressive lowering has been associated with adverse events.

Evidence suggests that fasting glucose is a poor predictor of diabetes risk among older adults; postprandial glucose has better predictive value. The target should be <8 mmol/L; at this level, the risk of cardiovascular disease (CVD) and mortality are reduced when compared with postprandial glucose levels of >11, even among patients with good fasting glucose levels.

Glycemic Goals for Frail Patients
The second set of glycemic control goals apply to frail patients and target fasting glucose from 7-9 mM, the 2-hour postprandial sugar at 10-13 mM, and HbA1c at <8.5%. The renal threshold for glucose increases with age, so patients will not develop glucosuria at these glucose levels. It is not known whether this level of hyperglycemia could increase the risk of infection, worsen cognitive function, or adversely affect important health parameters for this patient segment. Some feel more stringent criteria should apply, but data are insufficient and cannot support a recommendation.

Controlling blood sugar appropriately in frail patients is key. Many doctors outside of geriatric medicine do not know how to modify the medical approach to diabetes that frailty requires.

Treatment of Other Risk Factors
Dr. Meneilly emphasized that treatment of hypertension in older adults with diabetes significantly modifies CVD and mortality risk.¹

European guidelines recommend a target of less than 140/90 mm Hg. The benefits of reduced hypertension are clearly established but level off with increasingly aggressive treatment; benefits are less once BP targets are aimed <140. Comparably, with HbA1c, there is a great effect if patients drop from 9 to 8, but a reduced health yield with a reduction from 7 to 6. Treatment that achieves a systolic BP ≤140 is the best approach, Dr. Meneilly stated.
A second pillar of sound risk factor modification targets hypercholesterolemia with statins. Data from the Heart Protection Study show that persons over 65 with diabetes treated with statins experience a reduced risk of CV events by 20%; treatment of hyperlipidemia with statins in diabetics strongly benefits vascular outcomes.²

As for specific lipid targets, European guidelines aim for an LDL of ≤2.5; forthcoming CDA targets may be more aggressive. The benefit curve for LDL seems to flatten out below 3, he observed, adding among very old adults, the higher the patient’s cholesterol, the greater the longevity benefit. Dr. Meneilly does not test lipids in patients over age 85, or alter treatment if the patient has been stable on a statin for years.

Significant progress must be made in modifying diabetes and its associated risk factors, Dr. Meneilly urged. A recent study that examined the quality of diabetes control among older adults using NHANES data found that glycemic control targets are being met with limited success.³ When control of lipids or blood pressure are used as a measure, few patients had LDLs of less than 2.5; management of BP was even poorer. These are important factors to treat, Dr. Meneilly advised.

Current Treatments for Older Adults with Diabetes
Metformin
Metformin decreases hepatic glucose output and lowers fasting glycemia, and improves insulin sensitivity, making it a good choice for older adults. It is a useful drug to add as a second agent.

Some patients do not tolerate metformin well on initiation, making slow titration essential. Further, there are cases of delayed onset of weight loss as a side effect, sometimes occurring after years of treatment. The second problem affecting use of metformin is its contraindication in the setting of creatinine clearance <50, due to the risk of lactic acidosis, which occurs when patients with impaired renal function experience lactate-producing illness (e.g., acute heart failure, sepsis). Metformin should be discontinued during these illnesses.

Thiazolidinediones
Another class of agents used for this patient segment are the insulin sensitizers, the thiazolidinediones (TZs), whose glucose-lowering effects are mediated through improved insulin responsiveness in skeletal muscle, facilitating glucose uptake and utilization. Pioglitazone and rosiglitazone, used as monotherapy, are effective and can reduce HbA1c up to 1.5%. One of their chief benefits is that they allow the patient to be maintained on monotherapy for longer periods. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) showed that HbA1c worsens over time, requiring institution of combination therapy.

Adverse effects associated with TZs in this patient segment include a two- to threefold increase in the risk of edema. Older patients with heart failure should not take them. Further, in women, rosiglitazone and pioglitazone decrease bone density and are associated with increased fracture risk. The final concern is their impact on CV events. Pioglitazone seems not to elevate the risk and offers less risk than rosiglitazone; Dr. Meneilly’s policy is to use pioglitazone alone, and only in men. Some patients prefer this agent as they wish to avoid insulin therapy.

Alpha-Glucosidase Inhibitors
Among this class, Dr. Meneilly specifically discussed the action and efficacy of acarbose, which acts by reducing absorption of glucose from the GI tract. It is effective as monotherapy among obese older adults with a contraindication to metformin, but does not offer optimal lowering of HbA1C. Roughly 1/3 cannot tolerate it for GI side effects; however, it does reduce postprandial blood sugars, suggesting good CV outcomes, but this requires further study.

Drugs Targeting Insulin Secretion: Sulfonylureas
Sulfonylureas lower glycemia by enhancing insulin secretion, and they lower HbA1c by ~1.5 %. Problems with this class of agents include a potential increase in CV risk, as with glyburide, which also increases the risk of severe hypoglycemia in older adults. There are sulfonylurea-like agents with better risk profiles that can be used, such as gliclazide, and glimepiride. The glinides repaglinide and nateglinide increase insulin secretion by a different mechanism than the original sulfonylureas. These are the closest oral agents available to rapid-acting insulin.
Regarding use of gliclazide in older patients, the cumulative frequency of hypoglycemia with glyburide is substantially greater than with gliclazide.⁴ Head-to-head studies suggest that long-acting gliclazide is associated with a lower frequency of hypoglycemia than glimepiride among older adults, which is in turn associated with a lower frequency of hypoglycemia than glyburide.⁵

Glinides
The glinides have a shorter circulating half-life than the sulfonylureas and must be administered more frequently. Glinides have been shown to reduce HbA1c by just under 1% in patients over 65.⁶ Dr. Meneilly described their advantage as the capacity to approximate a more physiological insulin profile, mimicking normal insulin secretion. Head-to-head studies of the glinides vs. glyburide showed that the latter did not result in insulin secretion earlier on but did result in substantial hyperinsulinemia a few hours after a meal. By comparison with glyburide, glinides reduce hypoglycemic events, and attenuate late postprandial drops in blood sugar. These agents are particularly effective in patients with erratic eating habits, in whom long-acting agents would be inappropriate.

Incretin Peptides
Dr. Meneilly has become interested in the mechanism of action and therapeutic potential of incretin peptides, especially in the pathophysiology and treatment of carbohydrate metabolism and diabetes in older adults. The effects of incretins are involved in the stronger insulin responses to oral over IV glucose.⁷ New research of interest to Dr. Meneilly involves the study of hormone activity in response to food intake, which could potentiate insulin secretion.
The two major incretins that do so are glucagon-like peptide–1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP).

Among the new incretin therapies on the market and/or being tested for treating diabetes in older adults are GLP-1 and its mimetics, the GLP-1 analogues, and the incretin enhancers (inhibitors of dipeptidyl peptidase 4 [DPP-4]), which inhibit breakdown of endogenous GLP. Exenatide, a GLP-1 mimetic administered by subcutaneous injection twice daily, results in significant weight loss; a once-weekly form of administration is in development.

The DPP-4 inhibitors are a class of oral hypoglycemics whose advantages include efficacy, ease of use, and lack of hypoglycemia or weight gain; in older patients they may result in weight loss.⁸ By preventing the degradation of the incretin hormones, predominantly GLP-1, DPP-4 inhibitors prolong GLP-1 action, resulting in stimulation of insulin and inhibition of glucagon secretion, in a glucose-dependent manner (Figure 1). They may also promote expansion of B-cell mass via stimulation of cell proliferation and inhibition of apoptosis.

DPP-4 levels are reduced in older adults and as a consequence Dr. Meneilly had originally questioned whether the inhibitory action would work in older adults, but study data are positive.⁹ Preliminary study results suggest substantial increments in glucose-induced insulin secretion in older adults with diabetes treated with sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in conjunction with oral glucose, but more clinical trial data is needed, Dr. Meneilly stated. Sitagliptin is used either alone or in combination with other oral antihyperglycemic agents (sitagliptin is approved in Canada as combination therapy with metformin); sitagliptin and the other DPP-4 appear to be equally effective in older and younger patients.¹⁰ Adverse effects include a slightly elevated risk of upper respiratory infection, which needs to be carefully monitored in older patients.

Insulin Therapy among Older Adults
Study data suggest that rapid-acting insulin formulations offer little benefit for older patients with diabetes, likely due to changes in insulin clearance with age.

Among the insulin formulations of clinical value in this patient segment, Dr. Meneilly included insulin glargine, a long-acting basal insulin analogue. A study of once-daily insulin glargine plus metformin versus premixed insulin found greater reductions in HbA1c than premixed insulin; risk of hypoglycemia was significantly lower.¹¹ Dr. Meneilly finds insulin glargine very useful in those patients who require insulin therapy to maintain normal or near-normal glucose levels and benefit from a once-daily formulation (e.g., in those who do not self-administer their medication).

Similarly, insulin detemir, a long-acting human insulin analogue, offers benefits in reduced HbA1C levels compared with NPH, but without the same risk of hypoglycemia and with lower weight gain. Dr. Meneilly advised clinicians to be aware of unit differences (by comparison with other insulin analogues, more detemir is generally needed for the same effect).¹²

Conclusion
Dr. Meneilly concluded by stressing the importance of lifestyle modification in the prevention of diabetes. Improvements in diet appear to be as or more effective than physical activity.¹³ Pharmacological adjuncts can support the effects of lifestyle interventions; however, some agents fail to offer a sufficiently safe side effect profile. Future avenues of research in pharmacological therapies, such as the role of incretin peptides in delaying progression to diabetes, suggest promising avenues for modifying the incidence and severity of diabetes in older adults.

References

1. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. New Engl J Med 1999;340:677-84.
2. Collins R, Armitage J, Parish S, et al., for the Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005-16.
3. Suh DC, Kim CM, Choi IS, et al. Comorbid conditions and glycemic control in elderly patients with type 2 diabetes mellitus, 1988 to 1994 to 1999 to 2004. J Am Geriatr Soc 2008;56:484-92.
4. Tessier D, Dawson K, Tétrault JP, et al. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Diabetic Medicine 1994;11:974-80.
5. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004;34:535-42.
6. Del Prato S, Heine RJ, Keilson L, et al. Treatment of patients over 64 years of age with type 2 diabetes: experience from nateglinide pooled database retrospective analysis. Diabetes Care 2003;26:2075-80.
7. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-8.
8. Ahren B. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) - a novel approach to treat type 2 diabetes. Curr Enzyme Inhib 2005;1:65-73.
9. Meneilly GS, Demuth HU, McIntosh CH, et al. Effect of ageing and diabetes on glucose-dependent insulinotropic polypeptide and dipeptidyl peptidase IV responses to oral glucose. Diabet Med 2000;17:346-50.
10. Williams-Herman D. Abstract P875. International Diabetes Federation 19th World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, 3-7 December 2006.
11. Janka HU, Plewe G, Busch K. Combination of oral antidiabetic agents with basal insulin versus premixed insulin alone in randomized elderly patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 2007;55:182-8.
12. Garber AJ, Clauson P, Pedersen CB, et al. Lower risk of hypoglycemia with insulin detemir than with neutral protamine hagedorn insulin in older persons with type 2 diabetes: a pooled analysis of phase III trials. J Am Geriatr Soc 2007;55:1735-40.
13. Diabetes Prevention Program Research Group, Crandall J, Schade D, Ma Y, et al. The influence of age on the effects of lifestyle modification and metformin in prevention of diabetes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:1075-81.

Anita S. Bagri, MD, Geriatric Research, Education, and Clinical Center (GRECC), VA Healthcare System, Miami, FL, USA.
Bernard A. Roos, MD, GRECC, VA Healthcare System, Miami; Stein Gerontological Institute, Miami, FL, USA.
Jorge G. Ruiz, MD, GRECC, VA Healthcare System, Miami; University of Miami Miller School of Medicine, Miami; Stein Gerontological Institute, Miami, FL, USA.

Geriatrics education is severely limited by the paucity of trained educators and models of care for implementing the standardized and competency-building learning experiences that have been recognized during the past decade. Simulation can increase the reach, effectiveness, adoption, implementation, and maintenance of geriatrics education. Through simulation, educators can repeatedly present, with reduced faculty presence, standardized clinical scenarios to multiple learners with no threats to patient autonomy and safety. The knowledge-skill-attitudes elements addressed through simulation can include not only the historically well-tested technical and action skills but also individual cognitive and critical thought processes, team performance, and communication.
Key words: training, competency-based education, older adults, computer simulation, professional competence.

Sophie Robichaud, MD, FRCP(C), Medical Microbiology and Pediatric Infectious Diseases, Royal University Hospital and Saskatoon Health Region, and Departments of Microbiology and Immunology and Pathology, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK.
Joseph M. Blondeau, MSc, PhD, RSM(CCM), SM(AAM), SM(ASCP), FCCP, Head of Clinical Microbiology, Royal University Hospital and Saskatoon Health Region, and Adjunct Professor of Microbiology and Immunology, Clinical Assistant Professor of Pathology, Departments of Microbiology and Immunology and Pathology, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK.

Urinary tract infections (UTIs) are the most common infectious problem among older adults both in the community and institutional settings. With the expected increase in this population, UTI-related costs--both human and financial--will rise in a parallel fashion. The diagnosis of symptomatic UTI among older adults is complicated by the high prevalence of asymptomatic bacteriuria, which does not require any treatment, and the difficulty in interpreting the signs and symptoms of UTI in a population in which significant comorbidities can undermine the communication between the patient and the medical team. Another important issue is the constant increase in antimicrobial resistance, especially in long-term care facilities, where antimicrobial use is greater than in the community. Newer agents are now available for the treatment of UTI among older adults, targeting both the usual and the multiresistant uropathogens. Rational use of antimicrobials in the treatment of UTI in the older adult is important to both provide appropriate care and control the spread of resistant organisms in this population.
Key words: urinary tract infection, older adults, UTI management, antimicrobials.

M. Bachir Tazkarji, MD, CCFP, CAQ Geriatric Medicine, Lecturer, Family Medicine Department, University of Toronto, Toronto, ON; Toronto Rehabilitation Institute, Toronto; Family Physician, Summerville Family Health Team, Mississauga, ON.

Arterial hypertension is one of the most important and preventable causes of death worldwide; therefore, adequate treatment of high blood pressure should be mandatory for patients with hypertension. Hypertension is defined on the basis of systolic and diastolic blood pressure levels and classified into stages on the basis of the degree of elevation. Normal blood pressure is widely considered as being less than 120/80 mm Hg. The presence of risk factors such as elevated blood cholesterol, smoking, diabetes, and obesity greatly increases the risk for hypertension-related morbid events.
Cardiovascular disease and stroke disproportionately affect older adults. Blood pressure is a potent modifiable target for reducing the risk for stroke and cardiovascular morbidity and mortality in older adults. In clinical trials, the number needed to treat to prevent one cardiovascular death was 79, one fatal or nonfatal stroke was 48, and one fatal or nonfatal coronary event was 64.
Key words: blood pressure, myocardial infarction, CVA, cardiovascular risk, older adults.

Angela G. Juby, MD, Associate Professor, Department of Medicine, Division of Geriatrics, University of Alberta, Edmonton, AB.
David A. Hanley, MD, Professor, Department of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of Calgary, Calgary, AB.

Low bone density is major risk for osteoporotic fracture. In older adults special precautions apply in interpreting bone mineral density measurements (either by central dual energy X-ray absorptiometry [DXA] or peripherally with calcaneal ultrasonography). Clinical assessment for vertebral fractures is an important part of the management. Therapeutic regimes for osteoporosis treatment are complicated and require repeated reinforcement to ensure long term compliance. Adequate compliance (80%) is required for optimal therapeutic benefit.
Key words: calcaneal ultrasonography, central dual energy x-ray absorptiometry (DXA), bone mineral density (BMD), older adult, special precautions.

Ehab A. Elzayat, MD, Urology Fellow, Dalhousie University, Halifax, NS.
Ali Alzahrani, MD, Urology Fellow, Dalhousie University, Halifax, NS.
Jerzy B. Gajewski, MD, FRCSC, Professor of Urology and Pharmacology, Department of Urology, Dalhousie University, Halifax, NS.

Urinary incontinence is a common symptom among older adults that is often marginalized and not properly addressed. It is, however, often associated with potentially treatable conditions. Concurrent chronic medical problems add more challenges in this patient population. Comprehensive assessments and evaluations are necessary because of the multifactorial underlying pathology. The selection of the best treatment option is challenging. This article reviews the effect of age on lower urinary tract symptoms, mainly incontinence, and describes the evaluation and management of urinary incontinence in older men.
Key words: urinary incontinence, aging male, older adults, men’s health.