Le vieillissement normal – première partie : systèmes cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal

Conférencière : Karen Fruetel, M. Éd., M.D., FRCPC, Division de médecine gériatrique, Université de Calgary, Calgary, AB.

La D^re Karen Fruetel, dans son examen des changements physiologiques accompagnant le vieillissement, a souligné le fait que les caractéristiques du « vieillissement normal » sont dérivées d’études cliniques. Il s’agit soit d’études transversales, ce qui signifie que les indicateurs de santé sont dérivés de comparaisons entre des cohortes d’âges prédéfinis, soit d’études longitudinales suivant les mêmes individus pendant un certain nombre d’années. Ces deux types comportent des biais. Les études transversales peuvent fautivement introduire des facteurs parasites (p. ex., une comparaison de sujets de 20 et de 80 ans peut négliger le fait que les derniers sont plus susceptibles d’avoir fumé qu’un jeune d’aujourd’hui). On considère généralement que les données des études longitudinales sont plus robustes, mais de telles données peuvent recéler des biais de sélection (p. ex., une scolarité ou un statut socioéconomique plus élevé). Obtenir de l’information sur les véritables conséquences physiologiques du vieillissement est un vrai défi.

La D^re Fruetel a débuté par une revue des effets du vieillissement sur le système cardiovasculaire. Des études d’autopsie suggèrent qu’un âge avancé est associé à une augmentation de la masse ventriculaire gauche (VG). Des études démontrent également une augmentation de la taille des myocytes et une diminution de leur nombre, ainsi qu’une prolifération focale de la matrice dans laquelle résident les myocytes. Il y a un accroissement de la réticulation du collagène. Pour ce qui est de la fonction systolique, il y a peu de changement au repos. Cependant, il y a une baisse de la stimulation bêta-adrénergique. L’effort fait apparaître des transformations : il y a réduction de l’augmentation de la fréquence et de la contractilité cardiaques due à l’effort, et le pic du débit cardiaque est atténué de 20 à 30 % en réponse à un effort maximal.

La fraction d’éjection (FE) maximale diminue pendant l’effort exhaustif en position debout. Fondamentalement, avec le vieillissement, le volume systolique est conservé dans une gamme de demandes physiques.

En revanche, la D^re Fruetel a fait remarquer que le volume diastolique changeait et qu’il y a une réduction du remplissage diastolique initial avec l’âge.

L’augmentation du remplissage diastolique final est due à une augmentation de la contraction auriculaire, et il y a une augmentation de la taille de l’oreillette. La D^re Fruetel a résumé ainsi les principaux changements physiologiques du cœur liés à l’âge : épaississement accru de la paroi du VG, altération du remplissage diastolique, et altération de la FE et de la fréquence cardiaque en réponse à l’effort. La D^re Fruetel a alors examiné la modification qualitative des artères avec le vieillissement (Figure 1). Des altérations structurelles se produisent et entraînent des irrégularités de la taille et de la forme des cellules endothéliales. Il y a fragmentation de l’élastine, et les artères deviennent plus longues, plus larges, plus épaisses et plus rigides. Les données de l’étude longitudinale de Baltimore sur le vieillissement (Baltimore Longitudinal Study of Aging – BLSA) ont démontré une augmentation de la taille de la racine de l’aorte. De plus, les chiffres issus de la BLSA montrent que l’épaisseur intima-média de la paroi de la carotide augmente de 2 à 3 fois.

 

En ce qui concerne les changements biochimiques du système cardiovasculaire, il y a diminution de production et de libération de monoxyde d’azote. Lorsque le monoxyde d’azote pénètre dans une cellule, il décontracte les vaisseaux sanguins, réduit la croissance anormale du muscle vasculaire, prévient l’adhérence des plaquettes et des globules blancs aux parois de vaisseaux, et se lie aux radicaux libres. La D^re Fruetel a fait remarquer que certains chercheurs considèrent la baisse de disponibilité du monoxyde d’azote dans l’endothélium comme l’un des premiers signes du vieillissement artériel et comme un signe pathologique de l’athérosclérose. Parmi les autres principaux changements biochimiques, il y a aussi l’augmentation de l’angiotensine II avec l’âge, et une augmentation des marqueurs inflammatoires.

En passant de l’altération de la structure biochimique aux fonctions artérielles, elle a signalé que les effets conjugués de ces changements (p. ex., augmentation d’épaisseur de l’IM, disruption de l’élastine, accroissement du collagène, baisse du monoxyde d’azote, hausse de l’angiotensine II) induisaient un épaississement artériel. Les modifications qui en résultent se manifestent par une augmentation de la PA systolique et une diminution de la PA diastolique, un changement des ondes de pressions, et une augmentation de post-charge. La vitesse de l’onde de pression est altérée ainsi : plus l’élasticité artérielle est grande, plus la vitesse de l’onde de pression doit être faible. L’augmentation de la vitesse a des conséquences, car les vaisseaux ont à la fois une fonction de canalisation et d’amortissement. Un débit pulsatile plus important se traduit par un risque plus élevé de dommage des organes tels que le cerveau et les reins du fait de l’augmentation de post-charge. De tels changements physiologiques, conjugués aux effets du diabète, de l’hypertension, de la cigarette et de l’hyperlipidémie, conduisent à l’augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées.

La D^re Fruetel a ensuite exposé en détail certains des changements du système gastro-intestinal avec l’âge. Elle a abordé l’anorexie physiologique du vieillissement, un état au cours duquel la consommation et les besoins caloriques diminuent avec l’âge. Cet état a une étiologie multifactorielle : l’odorat des personnes âgées s’amenuise ; elles atteignent plus rapidement la satiété avec des taux plus faibles de leptines (surtout les hommes) ; leur prévalence de dysphagie augmente, en partie du fait d’une salivation réduite, mais plus généralement à cause des pathologies et des médicaments ; et elles ont plus de problèmes œsophagiens, et manifestent avec l’âge une altération de la vidange gastrique, en rapport avec la gastrine et le pepsinogène. Les individus âgés sont plus sujets aux atteintes gastriques en raison d’une susceptibilité plus importante à cause de plus faibles taux de prostaglandines gastriques et d’une épaisseur réduite de gel muqueux. Il n’y a pas de changement de la vidange gastrique en deçà d’un certain seuil calorique, ni de changement de la durée du transit du côlon. L’absorption gastro-intestinale change légèrement, avec une absorption réduite des vitamines et nutriments importants, comme les folates, les vitamines B12 et D, et le calcium.

En ce qui concerne le foie, sa taille est réduite d’un tiers à cause d’une baisse de la régénération cellulaire hépatique et d’un débit sanguin plus faible, et, malgré un plus faible nombre de mitochondries, l’activité reste inchangée. Fonctionnellement parlant, il n’y a pas de modification de la bilirubine ou des enzymes hépatiques, et les taux d’albumine sont normaux ou seulement légèrement plus faibles. Le traitement des médicaments par un foie vieillissant est légèrement altéré à cause du déclin du métabolisme hépatique, lié à une diminution de la masse et du débit sanguin hépatiques. Des études menées chez l’animal ont démontré une teneur hépatique plus faible de cytochrome P450 ; une étude faite chez l’homme a constaté un déclin progressif des taux de P450, pour atteindre une baisse de 30 % à 70 ans. Contrairement au foie, le pancréas ne présente aucun changement de taille, mais les volumes de sécrétion duodénale déclinent, tout comme la production d’insuline, aboutissant à des problèmes d’intolérance au glucose.

Finalement, la D^re Fruetel a décrit les modifications du système respiratoire humain liées à l’âge. Bien qu’elle reconnaisse la nécessité de plus amples recherches, il existe déjà certaines données fiables. Des études montrent qu’un changement se produit dans le revêtement épithélial, visible dans des populations de cellules issues de lavage alvéolaire, avec un pourcentage plus élevé de polynucléaires, mais plus faible de macrophages. Il y a une augmentation du rapport élastine sur collagène, se traduisant par une augmentation de la compliance pulmonaire ; de plus, il y a une diminution de la compliance de la paroi thoracique due à une calcification des articulations cartilagineuses autour des côtes, du sternum et de la colonne vertébrale. Le volume d’air augmente, mais il y a une perte de surface et un déclin global du nombre de capillaires par alvéole.

La spirométrie montre que le VEMS décroît de 0,3 litre par décennie ; les bais-ses de CVF sont un peu moindres. Le volume résiduel augmente, mais la capacité pulmonaire totale reste la même. D’une manière générale, les études montrent que le débit expiratoire de pointe change ; la plupart des changements liés à l’âge portent sur la phase d’expiration, et non pas sur l’inspiration.

Il existe des données en faveur d’une baisse de la force musculaire, la force diaphragmatique étant réduite de ~ 25 %. Du fait des modifications de la cage thoracique, les personnes âgées ont une force respiratoire réduite. Il y a une augmentation de la ventilation dite de l’espace mort. Des études de la capacité respiratoire de personnes âgées en bonne condition physique par rapport à des sédentaires ont mis en évidence une baisse du VO_{2 max}, laquelle est présente chez tous, mais à un degré plus marqué chez ceux qui ont une moins bonne condition physique. Cependant, les chercheurs ont pu obtenir des améliorations (jusqu’à 15 %) du VO_{2 max} en réponse à un entraînement physique.

Pour ce qui est des altérations des défenses pulmonaires, la D^re Fruetel a présenté la diminution de la clairance mucociliaire avec l’âge, de même que la baisse du réflexe de toux chez les personnes âgées lorsqu’elles sont exposées à des substances nocives, par rapport à une cohorte de personnes plus jeunes. Des études de personnes âgées ayant inhalé une substance nocive ont démontré que celles-ci nécessitent un stimulus plus fort pour tousser, et peuvent présenter une altération du système nerveux central quant à la perception d’une bronchoconstriction.

Normal Aging Part 1: Cardiovascular, Respiratory, Gastrointestinal

Speaker: Karen Fruetel, M.Ed, MD, FRCPC, Division of Geriatric Medicine, University of Calgary, Calgary, AB.

Dr. Karen Fruetel emphasized in her review of the physiological changes accompanying aging that attributes of “normal aging” have been derived from clinical studies. The studies are either cross-sectional, meaning that health markers are derived from comparisons between predefined aging cohorts, or are longitudinal studies that follow the same individuals over a number of years. Both types have their biases. Cross-sectional studies may falsely overlook confounders (e.g., comparing 20-year-old and 80-year-old study participants may overlook the fact that the latter were more likely to have smoked than today’s youth). Data from longitudinal studies are generally thought to be more robust, but such data may reveal selection biases (e.g., higher educational and/or socioeconomic status). Obtaining information on the true physiological consequences of aging is a challenge.

Dr. Fruetel commenced with a review of aging’s effects on the cardiovascular system. Autopsy studies suggest that advanced age is associated with increased left ventricular (LV) mass. Studies also show increased myocyte size and decreased number, and focal proliferation of the matrix in which myocytes reside. There is increased collagen cross-linking. As for systolic function, there is little change when at rest. However, there is decreased beta adrenergic stimulation. Exercise elicits altered effects: there is decreased exercise-related increase in heart rate and contractility, and peak cardiac output is blunted by 20–30% in response to maximal effort.
Maximal ejection fraction (EF) decreases during exhaustive upright exercise. Fundamentally, with age, systolic volume is preserved over a range of physical demand.

By contrast, Dr. Fruetel noted, the diastolic does change, and with age there is decreased early diastolic filling. Increased late diastolic filling is due to increased atrial contraction, and there is increased atrial size. Dr. Fruetel summarized the key age-related physiological changes to the heart as increased LV wall thickening, alterations in diastolic filling, and impaired EF and heart rate response to exercise.

Dr. Fruetel then reviewed age-related qualitative change to the arteries (Figure 1). Structural alterations occur such that irregularities appear in the size and shape of endothelial cells. There is fragmentation of elastin and the arteries become longer, wider, thicker, and stiffer. Data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) found a 20% increase in the size of the aortic root. Further, BLSA figures show carotid wall intimal medial thickness increases 2–3 fold.

Looking at biochemical changes in the cardiovascular system, there is decreased production and release of nitric oxide. When nitric oxide enters a cell, it relaxes blood vessels, curbs abnormal growth of vascular muscle, prevents platelets and white blood cells from adhering to vessel walls, and binds to free radicals. Dr. Fruetel noted that some researchers consider decreased availability of nitric oxide in the endothelium as one of the earliest signs of arterial aging and a pathological sign of atherosclerosis. Other key biochemical changes include increased angiotensin II with age, and an increase in inflammatory markers.

Moving from altered biochemical structure to arterial functions, she noted the effects of these changes (such as increased IM thickness, disruption of elastin, increased collagen, reduced nitric oxide, more angiotensin II) as collectively resulting in increased arterial thickness. The resultant changes manifest as increased systolic BP and decreased diastolic BP, changing pulse waves, and increasing afterload. Pulse wave velocity is thus altered: the greater the arterial elasticity, the slower the pulse wave velocity should be. Increased velocity has consequences as vessels have both a conduit and cushioning function. Greater pulsatile flow translates to increased risk of damage to organs such as the brain and kidneys due to increased afterload. Such physiological changes, along with the effects of diabetes, hypertension, smoking, and hyperlipidemia, lead to increased prevalence of cardiovascular disease among older adults.

Dr. Fruetel then detailed some changes to the gastrointestinal system with age. She discussed physiological anorexia of aging, a state in which consumption and caloric requirements drop with age. This state is multifactorial in origin: older adults’ smell is decreased; they experience more rapid satiety with reduced leptin levels (especially in males); their prevalence of dysphagia rises, partly due to decreased salivation but more generally due to medical illness and medications; and they experience more esophogeal problems as well as altered gastric emptying with advanced age, associated with gastrin and pepsinogen. Older individuals are more prone to gastric damage due to increased susceptibility owing to lower gastric prostaglandin levels, and thinner mucosal gel. There is no change in gastric emptying below a certain caloric level, nor change in colonic transit times. Gastrointestinal absorption is slightly changed, with reduced absorption of key vitamins and nutrients such as folate, B12, vitamin D, and calcium.

As for the liver, its size is reduced by one-third due to decreased hepatic cell regeneration and reduced blood flow, and while there is less mitochondria, activity is unchanged. In terms of function, there is no change in bilirubin or liver enzymes, and albumin levels are normal or only slightly decreased. Drug handling by the aging liver is slightly altered due to declines in hepatic metabolism, associated with decreased liver mass and decreased hepatic blood flow. Animal studies have shown reduced hepatic content of cytochrome P450; one human study found progressive decline in P450 levels with a 30% decline by age 70. Unlike the liver, the pancreas shows no change in size, but the volumes of duodenal secretion decline, as does insulin production, leading to issues of glucose intolerance.

Finally, Dr. Fruetel described age-related change to the human respiratory system. While Dr. Fruetel acknowledged the need for further investigation, some reliable data are available. Studies show that change occurs in the epithelial lining based on bronchial alveolar lavage cell populations, with a higher percentage of polymorphonuclear leukocytes but lower macrophages. There is an increased ratio of elastin to collagen, leading to increased lung compliance; further, there is decreased chest wall compliance due to calcification of cartilaginous articulations around the ribs, sternum, and spine. Airspace size increases but there is loss of surface area and an overall decline in the number of capillaries per alveolus.

Spirometry shows that FEV1 declines 0.3 l per decade; FVC declines are somewhat less. Residual volume increases, but the total lung capacity remains the same. Generally, studies show that peak expiratory flow changes; most age-related changes are in expiration and not the inspiration phase.

There is evidence of reduced muscular strength, with diaphragmatic strength reduced ~25%. Due to changes in the rib cage, older adults experience reduced respiratory strength. There is an increase in so-called dead space ventilation. Studies of aerobic capacity in fit vs. sedentary older individuals have found decreases in VO2 max, a drop experienced universally but at greater degrees in the nonfit. However, researchers have been able to produce improvements (up to 15%) in VO2 max in response to exercise training.

As for altered pulmonary defences, Dr. Fruetel described decreased mucociliary clearance with age as well as depression of the cough reflex among older adults when exposed to a noxious substance, compared to a younger cohort. Studies of older adults who inhaled noxious substance found that older individuals require a higher stimulus level to cough and may experience altered central nervous system perception of bronchoconstriction.

Naveen Arya, MD, FRCP(C), Resident, Gastroenterology sub-specialty training program, Univerity of Toronto, Toronto, ON.
Peter G. Rossos, MD, FRCP(C), Staff Gastroenterologist, University Health Network; Program Director, Division of Gastroenterology, University of Toronto, Toronto, ON.

Introduction
With advancing age, the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment of arthritis, pain and headache increases. Although there are many benefits of NSAIDs for their analgesic and anti-inflammatory properties, there are also potential serious side effects. The side-effect profile includes dyspepsia, gastrointestinal mucosal ulceration and bleeding, cardiac dysfunction, renal toxicity and platelet dysfunction (Table 1). Chronic use of NSAIDs is associated with serious gastrointestinal (GI) toxicity, which severely restricts the use of these medications. In the United States, adverse events associated with NSAIDs result in 103,000 hospitalizations and 16,500 deaths per year.¹ In the United Kingdom, it is estimated that 1/2000 NSAID prescriptions lasting for two months will result in death.²

The average cost of both over-the-counter and prescription NSAID use in the United States is approximately $5-10 billion dollars (U.S.) per year.³ Despite significantly increased costs of therapy, newer COX-2 inhibitors are frequently prescribed in an effort to reduce complications.