Améliorations de la vaccination antigrippale

Mesure de la protection : Comment peut-on déterminer l’efficacité du vaccin?

Conférencière : Allison McGeer, M.Sc., M.D., FRCPC, Professeure, Sciences de la santé publique, Université de Toronto; Directrice, Prévention des infections, Hopitâl Mount Sinaï, Toronto, ON.

La D^re Allison McGeer a discuté de l’efficacité des vaccins actuels en se référant à des données d’études nord-américaines et internationales, et a examiné de futures possibilités pour l’amélioration des méthodes de vaccination et des résultats liés aux vaccins.
La plupart des données fondées sur la preuve, tirées de l’expérience nord-américaine avec les vaccins, proviennent d’études observationnelles, puisque les plus importants organismes de réglementation américains et canadiens ont mis fin aux essais contrôlés par placebo, étant donné la valeur probante des bienfaits de programmes de vaccination.

Malgré que le bienfait éthique de cette injonction soit évident, des données sur l’utilité des vaccins obtenues par l’intermédiaire d’essais contrôlés randomisés sont toujours essentielles. Des questions continuent d’être soulevées sur l’efficacité des vaccins à protéger contre l’infection, à cause de facteurs tels que la dérive antigénique. Des essais contrôlés par placebo sont encore dirigés internationalement et peuvent être une source indispensable d’informations. La D^re McGeer a décrit plusieurs essais qui fournissent des informations de grande valeur.

Elle a premièrement exposé en détail un essai hollandais qui visait à déterminer l’efficacité de la vaccination antigrippale chez les adultes plus âgés. Quinze bureaux de médecine de famille et un total de 1,838 individus en santé âgés de 60 ans et plus ont fait partie d’un essai randomisé à double insu, contrôlé par placebo. Les chercheurs ont trouvé que parmi les participants de l’étude âgés de 60 à 69 ans, le vaccin était efficace à 57 % dans la prévention de la grippe; parmi les individus âgés de plus de 70 ans, l’effica-cité diminuait à 23 %.¹ Un essai semblable en Thaïlande qui avait pour but de déterminer l’efficacité et le coût de la vaccination antigrippale chez des adultes Thaïlandais plus âgés vivants en milieu urbain, a établi une efficacité de 67 % chez les individus âgés de 60 à 69 ans; l’efficacité chutait à 34 % pour ceux âgés de 70 ans et plus.² Un troisième essai de la Malaisie qui étudiait l’efficacité du vaccin dans des établissements de soins de longue durée a appuyé la vaccination antigrippale chez les gens âgés de >50 ans qui souffrent de maladies chroniques et qui habitent en établissement.³ Ils ont constaté que la vaccination était efficace à 75 % dans la prévention du syndrome grippal.

Puisque les taux de réussite semblent modestes, la D^re McGreer reconnait qu’un certain scepticisme de la vaccination persiste toujours. Elle a souligné que le nombre d’individus qui sont protégés contre l’invalidité et la mort, ainsi que le rapport coût-efficacité du vaccin et des programmes de vaccination, sont tout aussi ou plus importants que les taux d’efficacité. Elle a cité une étude Suisse qui traitait de la mortalité imputable à la grippe, où les investigateurs ont déterminé que la vaccination réduisait la mortalité de façon très importante.⁴ Elle a souligné que les bienfaits d’une augmentation des taux de vaccination ont été documentés par l’Agence de santé publique du Canada. Dans les années 1980, une moyenne d’environ 7,500 morts par année a été attribuée à la grippe. Avec l’augmentation des taux de vaccination, l’estimation du nombre annuel de morts a baissé à 4,500 à la fin des années 1990. Malgré que des améliorations futures soient nécessaires, la D^re McGeer a souligné les bienfaits directement liés à cette baisse. Chez ceux âgés de plus de 65 ans, la vaccination sauve des vies, prévient l’hospitalisation et économise 17 $ par personne en cout de santé direct.⁵

La D^re McGeer a décrit trois possibi-lités pour diminuer le fardeau continu de la grippe au Canada : une augmentation des taux de vaccination antigrippale, une amélioration de la gestion des cas et un développement de vaccins plus efficaces.

En premier lieu, il y a des gains nets et importants à être atteints avec l’amélioration des taux de vaccination. L’Ontario a actuellement le plus haut taux de vaccination antigrippale au Canada, mais même en Ontario, les taux de vaccinations parmi les adultes plus âgés ne dépassent pas 80 %. Les taux de vaccination parmi les travailleurs de la santé et les enfants demeurent faibles.⁶ Elle a indiqué que l’immunité de groupe qui provient des vaccinations pédiatriques a réduit de façon importante chez les adultes, la maladie causée par Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae, et que la vaccination antigrippale chez les enfants protègerait sans doute les adultes de façon considérable (Figure 1). Plus important encore, elle a décrit plusieurs études qui démontrent catégoriquement que la vaccination chez les travailleurs de la santé dans les hôpitaux à soins chroniques et les établissements de soins de longue durée, réduit de 45 % la mortalité toutes causes, pendant la saison de la grippe.⁷ Les données montrent que huit travailleurs de la santé doivent être vaccinés afin de prévenir la mort d’un résident ou d’un patient dans ce milieu.

La D^re McGeer a souligné que des gains pourraient aussi accompagner un diagnostic et un traitement améliorés. Durant la période la plus active de la saison grippale, plus de 20 % des patients qui se présentent au département d’urgence avec une fièvre ou tout diagnostic cardiaque ou respiratoire sont atteints de la grippe. Puisque le traitement antiviral des patients gravement malades atteints de la grippe réduit le risque de mortalité par 70 %,⁸ un diagnostic et une thérapie améliorés pourrait améliorer les résultats et réduire la morbidité et la mortalité.

Finalement, la D^re McGeer a précisé que l’amélioration des taux de vaccination avec les vaccins courants, et l’amélioration des diagnostics et de la gestion produiront des conséquences sur le fardeau de la grippe, mais que les véritables bienfaits sauront être trouvés avec le développement de nouveaux vaccins qui offriraient une efficacité améliorée chez les adultes plus âgés. Elle a remis la discussion de nouveaux vaccins au dernier conférencier du symposium, le D^r David Greenberg.

Références :

1. Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, et al. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals: a randomized double-blind placebo-controlled trial. JAMA 1994;272:1661–5.
2. Praditsuwan R, Assantachai P, Wasi C, et al. The efficacy and effectiveness of influenza vaccination among Thai elderly persons
   living in the community. J Med Assoc Thai 2005:88:256–64.
3. Isahak I, Mahayiddin AA, Ismail R. Effectiveness of influenza vaccination in prevention of influenza-like illness among inhabitants of old folk homes. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2007;38:841–8.
4. Brinkhof MW, Spoerri A, Birrer A, et al. Influenza-attributable mortality among the elderly in Switzerland. Swiss Med Wkly 2006;136:302–9.
5. Maciosek MV, Solberg LI, Coffield AB, et al. Influenza vaccination health impact and cost effectiveness among adults aged 50 to 64 and 65 and older. Am J Prev Med 2006;31:72–9.
6. Kwong JC, Rosella LC, Johansen H. Trends in influenza vaccination in Canada, 1996/1997 to 2005. Health Rep 2007;18:9–19.
7. Hayward AC, Harling R, Wetten S, et al. Effectiveness of an influenza vaccine programme for care home staff to prevent death, morbidity, and health service use among residents: cluster randomised controlled trial. BMJ 2006; 333:1241.
8. Toronto Invasive Bacterial Diseases Network. Risk Factors for Macrolide-Resistance in Pneumococcal Bacteremia. The 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 25, 2008, Washington, DC.

Symposium parrainé par sanofi pasteur.

Améliorations de la vaccination antigrippale

Présidente : Allison McGeer, M.Sc., M.D., FRCPC, Professeure, Sciences de la santé publique, Université de Toronto; Directrice, Prévention des infections, Hopitâl Mount Sinaï, Toronto, ON.

Le besoin d’un vaccin antigrippal amélioré

Conférencière : Janet E. McElhaney, M.D., FRCPC, FACP, Professeure et chef de la Division de la recherche en gériatrie, Allan McGavin, Université de la Colombie-Britannique, Vancouver, BC; et Centre pour l’immunothérapie du cancer et maladies infectieuses, Département d’immunologie, École de médecine de l’Université de Connecticut, Farmington, CT, USA.

Avant d’aborder le sujet des améliorations essentielles qui doivent être apportées au vaccin antigrippal, la D^re Janet E. McElhaney a passé en revue la physiopathologie de la grippe chez les aînés, soulignant l’importance de l’immunité à médiation cellulaire et comment elle peut être améliorée par la vaccination. Chez un adulte plus jeune où la protection offerte par les anticorps est adéquate, il est probable que le virus de la grippe soit neutralisé sur les surfaces muqueuses. Avec l’âge, ces surfaces perdent leur compétence fonctionnelle et les anticorps requis pour combattre l’infection peuvent être d’une qualité insuf-fisante. Dans de telles conditions, le virus peut se répliquer et se propager rapidement; la pneumonie en résulte fréquemment.

Avec l’âge, la baisse de l’immunité à médiation cellulaire correspond à une importante augmentation de la morbidité de fin de la vie causée par la grippe. La réponse immunitaire à la grippe est déclenchée quand le virus est inhalé et infecte les cellules épithéliales qui tapissent les voies respiratoires. Afin de monter une défense contre l’infection, les lymphocytes T doivent être activés ainsi que les interférons produits par les cellules de l’épithélium des voies respiratoires, afin d’interrompre la réplication virale.

La D^re McElhaney a souligné que les symptômes atypiques de la grippe, surtout chez les aînés plus frêles, font que la grippe n’est souvent pas diagnostiquée. Elle a avisé que la fièvre ou la confusion sont de possibles symptômes tandis que la toux peut être non-appa-rente lors de l’examen ou de l’hospitalisation. La pneumonie est une complication sérieuse qui se présente dans jusqu’à 30 % des cas de la grippe chez les aînés.

Afin de souligner davantage l’impact des complications reliées à la grippe chez les aînés, la D^re McElhaney a détaillé la grave invalidité et les sérieux décréments de l’état fonctionnel qui peuvent se produire comme résultat d’une infection. Les symptômes généraux de longue durée qui se manifestent avec la grippe en sont des effets particulièrement indésirables. Un individu avec des malaises durant plus de 3 semaines, pourrait connaître de graves changements à son état fonctionnel. Des périodes d’alitement prolongé peuvent occasionner une perte de jusqu’à 5 % par jour de la force musculaire fonctionnelle. Un seul épisode prolongé d’une maladie liée à la grippe chez un individu plus vieux peut mener à un état de fragilité.

Le vaccin antigrippal est une intervention qui produit des économies puisqu’il réduit les taux d’hospitalisation et de mortalité attribuables à la pneumonie, l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque, les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. Une étude de Reichert et coll. récemment publiée traitait des variables prédictives de la surmortalité liée aux cycles de l’activité grippale. Elle a trouvé que chez les aînés, les mois voyant un pic de mortalité pour la cardiopathie ischémique, la maladie cérébrovasculaire et le diabète sucré, coïncidaient avec les pics de pneumonie et de grippe.¹

Une conséquence grave de la grippe a été nommée par Ferucci et coll., invali-dité désastreuse, définie par une perte d’indépendance de trois activités ou plus de la vie quotidienne (Figure 1). Environ 72 % des individus qui ont souffert d’une invalidité désastreuse ont été hospitalisés. La prévention de la morbidité liée à la grippe est de grande importance : la pneumonie et la grippe comptent parmi les trois plus importantes causes de l’invalidité désastreuse, avec les accidents vasculaires cérébraux et l’insuffisance cardiaque congestive.²
De nouveaux vaccins sont requis afin de prévenir cette morbidité. Il y a cependant des défis à relever pour atteindre cet objectif. La D^re McElhaney a admis qu’actuellement, le contenu de protéines internes du vaccin à virion fragmenté peut varier de façon considérable d’un fabricant à un autre. Ceci peut modifier les réponses des lymphocytes T stimulées en réponse à ces vaccins.

 

Les vaccins à virus inactivé offrent une présentation efficace des antigènes aux lymphocytes T auxiliaires qui activent une réponse immunitaire, mais les lymphocytes T cytotoxiques (Tc) sont faiblement stimulés par ces vaccins. La recherche actuelle sur le développement de vaccins porte sur la stimulation des lymphocytes T auxiliaires et sur les Tc. Les lymphocytes T auxiliaires produisent des cytokines qui jouent un rôle important dans l’activation des Tc qui combattent le virus de la grippe en identifiant et éliminant les cellules hôtes infectées qui sont devenues des sites de réplication virale. Il est nécessaire d’avoir des anticorps qui se lient au virus extracellulaire, mais une fois que le virus pénètre la cellule hôte, les anticorps deviennent inefficaces. Chez les aînés, la stimulation des lymphocytes T auxiliaires dans les glandes lymphatiques locales a tendance à stimuler les cytokines Th2 et les interleukines-10 sont produites. Des recherches où ce type d’environnement a été simulé ont démontré que dans des systèmes de culture de cellules, l’addition de cytokines inflammatoires qui augmentent avec l’âge peut favoriser cette réponse. D’autres cellules deviennent infectées puisque c’est un défi d’éliminer les cellules infectées par le virus. Les efforts actuels visent à développer un vaccin avec une plus importante production de cellules Th1 et d’interféron gamma.

Au lieu d’ajouter ces mêmes cytokines inflammatoires activées directement à la culture des éléments mononucléés du sang périphérique (CMSP), la recherche dans laquelle est impliquée la D^re McElhaney a stimulé leur production en utilisant des agonistes des récepteurs de type Toll (TLR). Les TLR se trouvent à la surface des cellules présentatrices d’antigène et leur interaction avec les agonistes des TLR font d’elles des cellules présentatrices d’antigène plus efficaces. La stimulation avec des agonistes TLR en combinaison avec le vaccin dans des cultures CMSP va favoriser l’activation des Tc afin de plus efficacement tuer les cellules infectées par le virus par un processus de médiation par granules y compris la granzyme B et la perforine.

La D^re McElhaney a décrit des travaux en cours sur la mise au point d’analyses du granzyme B qui ont été corrélées à un effet de protection. La granzyme B est produite dans les lymphocytes T cytotoxiques et est un médiateur clef de l’activité cytolytique dirigée contre les cellules infectées par le virus. Par la validation de l’analyse de l’activité du granzyme B dans des lysats de CMSP stimulés par le virus, et du rapport de l’interféron gamma : IL-10 dans les surnageants de CMSP, il a été démontré que ceci est une mesure sensible des répon-ses immunitaires des Tc et des lymphocytes T auxiliaires à la grippe.

La grippe est une maladie grave qui est souvent non diagnostiquée chez les aînés à cause de changements dans la réponse immunitaire associés à l’âge. Les complications de la grippe se s’arrêtent pas à la pneumonie et comprennent la morbidité cardiovasculaire, les complications iatrogéniques et le risque d’une invalidité désastreuse. Le véritable impact de la maladie n’est pas entièrement connu, et les efforts d’amélioration des vaccins actuels doivent se poursuivre puisque les stratégies de traitement pour la grippe ne peuvent pas garantir des résultats positifs sur le plan de la santé.

Références :

1. Reichert TA, Simonsen L, Sharma A, et al. Influenza and the winter increase in mortality in the United States, 1959–1999. Am J Epidemiol 2004;160:492–502.
2. Ferrucci L, Guralnik JM, Pahor M, et al. Hospital diagnoses, Medicare charges, and nur-sing home admissions in the year when older persons become severely disabled. JAMA 1997;277:728–34.

Symposium parrainé par sanofi pasteur

Améliorations de la vaccination antigrippale

Nouvelles technologies de la vaccination antigrippale

Conférencier : David P. Greenberg, M.D., Directeur principal, Affaires scientifiques et médicales, US, Sanofi Pasteur; Professeur agrégé adjoint de pédiatrie, University of Pittsburgh School of Medicine; Pédiatrie – Maladies infectieuses, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA.

La discussion du D^r David Greenberg était axée sur les nouvelles technologies qui pourraient améliorer l’immunogénicité obtenue avec le vaccin antigrippal, aussi bien qu’augmenter les taux de vaccination chez les aînés et chez les adultes plus jeunes.

La présentation du D^r Greenberg a premièrement porté sur des résultats d’études où des vaccins intramusculaires à dose élevée ont fait l’objet de tests chez les aînés. La diminution de l’immunité humorale et cellulaire chez les ainés, causée par l’immunosénescence, augmente leur susceptibilité aux infections et réduit leur réponse immunologique aux vaccins. En raison de ceci, il peut y avoir une pauvre réponse à la vaccination chez les aînés, ce qui produit moins d’anticorps protecteurs. On est à la recherche de vaccins à dose plus élevée pour surmonter cette limitation.

Le D^r Greenberg a exposé en détail un essai clinique de troisième phase où un vaccin antigrippal à dose élevée (60 µg hémagglutinine [HA]/souche [H1N1, H3N2, et B]) a mis en valeur cette approche.¹ Cet essai randomisé multicentrique composé de 3,876 individus, tous âgés de ≥ 65 ans et dont l’état de santé est stable, a comparé un vaccin à dose élevée contre un vaccin à dose standard (Fluzone®, sanofi pasteur; 15 µg HA/souche). Le vaccin antigrippal trivalent inactivé à dose élevée a produit une teneur en antigènes quatre fois plus élevée comparativement à celui du vaccin de dose standard. Les chercheurs ont rapporté des taux de séroconversion et de séroprotection significativement plus élevés ainsi que des titres moyens géométriques des anticorps (TMGs) par inhibition de l’hémagglutination (IHA), significativement plus élevés 28 jours après la vaccination, chez les sujets qui ont reçu un vaccin à dose élevée comparativement à ceux qui ont reçu un vaccin à dose standard. D’après les critères rigoureux de la Food and Drug Administration des États-Unis, le vaccin à dose élevée a démontré une immunogénicité statistiquement supérieure comparativement à un vaccin à dose standard (supériorité immunologique pour les deux souches A (H1N1 et H3N2) et une non-infériorité pour la souche B). Des réactions locales à l’endroit d’injection étaient plus communes chez les individus recevant un vaccin à dose élevée, mais elles étaient généralement légères à modérées.

La morbidité et la mortalité attribuables à la grippe demeurent considérables chez les aînés, a souligné le D^r Greenberg, et il est probable que l’amélioration de la réponse immunogène suscitée par le vaccin à dose élevée puisse offrir des bienfaits protecteurs améliorés chez cette population.

Le D^r Greenberg a discuté de la vaccination antigrippale saisonnière par microinjection intradermique qui est le prochain développement de la recherche sur l’immunisation. (Figure 1). Ceci représente une autre façon d’aborder l’immunogécité réduite du vaccin antigrippal chez les aînés, résultant de l’immunosénescence. De plus, le taux de vaccination demeure faible chez les adultes plus jeunes en santé. Un système de livraison intradermique offre une alternative qui pourrait améliorer les taux de vaccination et conférer une protection aux gens qui autrement ne recevraient pas la vaccination annuelle antigrippale.

Le principe physiologique de la vaccination intradermique fait l’utilisation des cellules dendritiques qui sont des cellules présentant l’antigène dans la couche dermique. De plus, la couche dermique est riche en lymphe et sang, et constitue donc une partie importante du système immunitaire.

Le D^r Greenberg a résumé les résultats de deux études cliniques pertinentes de deuxième phase traitant des vaccins intradermiques.
La première est une étude randomisée multicentre composée de 1,107 volontaires âgés de ≥60 ans.² Les participants ont reçu un vaccin antigrippal intradermique trivalent inactivé contenant 15 ou 21 µg de HA par souche ou un vaccin contrôle intramusculaire (Vaxigrip®, sanofi pasteur, 15 µg HA/souche). Les critères d’évaluation primaires de l’étude étaient les TMGs propres à la souche par IAH, 21 jours après la vaccination. Les auteurs de l’étude ont rapporté que pour chaque souche, les TMGs associés à chaque vaccin intradermique étaient plus importants que ceux du vaccin contrôle intramusculaire.

La deuxième est une étude ouverte randomisée multicentre de deuxième phase composée de 978 adultes en bonne santé, âgés de moins de 60 ans, qui a éva-lué l’immunogénicité et la sécurité d’un vaccin antigrippal intradermique trivalent inactivé.³ Les participants ont reçu de façon randomisée 0.1 ml d’un vaccin intradermique avec antigènes réduits (9mg HA par souche) ou 0.5ml d’un vaccin intramusculaire traditionnel (vaccin Vaxigrip). La vaccination intradermique a provoqué une réponse immunitaire humorale contre les trois souches qui était non inférieure comparée au vaccin intramusculaire. Le D^r Greenberg a noté que la vaccination intramusculaire traditionnelle provoque de fortes réponses immunitaires chez les adultes plus jeunes, mais que les taux d’immunisations doivent être améliorés chez cette population. Un moyen d’obtenir de plus hauts taux est par l’intermédiaire du système de livraison par microinjection intradermique.

L’aiguille intradermique utilisée pour ces études était une aiguille d’un très fin calibre 30 qui dépasse de seulement 1.5 mm (système microinjection BD [Becton Dickinson]). En plus des avantages offerts par l’accès plus direct et potentiellement plus efficace au système immunitaire (par l’intermédiaire des cellules dendritiques et des vaisseaux lymphatiques drainants du derme), un système où un capuchon recouvre l’aiguille protège l’utilisateur des blessures par piqûres d’aiguille.

Le D^r Greenberg a conclu que les études ont présenté de solides preuves que la vaccination intradermique peut être utilisée chez les aînés pour susciter de plus fortes réponses immunitaires à la grippe saisonnière à une dose de 15 µg HA/souche et est une alternative prometteuse à la vaccination intramusculaire chez les adultes âgés de <60 ans, à une dose de 9 µg HA/souche. Le profil de sécurité de la vaccination antigrippale intradermique est comparable à la vaccination intramusculaire traditionnelle, mais le taux de légères réactions à l’endroit d’injection est plus élevé.

Le D^r Greenberg a discuté d’une dernière approche, le vaccin avec adjuvant. Il a donné les détails d’une étude clinique de première phase, traitant d’un vaccin H5N1 (souche aviaire) à faible dose avec adjuvant, menée chez des participants âgés de 18 à 40 ans.⁴ Des groupes de 50 participants ont reçu à une intervalle de 21 jours, 2 doses du vaccin antigrippal A/Vietnam/1194/2004 NIBRG-14 (H5N1) contenant 1.9, 3.8, 7.5, ou 15 µg de HA mélangé avec un adjuvant en émulsion aqueuse ou 7.5 µg de HA sans adjuvant. Une IAH et des titres de microneutralisation homologues ont été déterminés après chaque vaccination. Une réaction croisée à A/Indonesia/05/2005 RG2 fut testée après la deuxième vaccination. Le D^r Greenberg a décrit des taux de séroconversion importants avec le vaccin avec adjuvant (72-89 %), comparé au vaccin sans adjuvant (34 %). Le vaccin H5N1 avec adjuvant était bien toléré et des réponses immunitaires acceptables ont été observées avec aussi peu que 1. 9 µg de HA. De plus, les anticorps suscités par le vaccin avec adjuvant ont démontré une réaction croisée à une autre souche de la grippe aviaire, la souche clade 2 Indonesia/5/05 RG2, réaction non observée avec le vaccin sans adjuvant. Toutes les différentes concentrations du vaccin avec adjuvant satisfont les normes d’immunogénicité du Comité européen des produits médicaux pour usage humain.

L’avantage fondamental de l’ajout d’un adjuvant au vaccin H5N1, a souligné le D^r Greenberg, est l’utilisation parcimonieuse des doses. Un vaccin contre la grippe pandémique avec adjuvant en émulsion pourrait avoir un effet positif de la plus haute importance sur les stratégies de vaccinations pandémiques en raison des réserves limitées de vaccins et la capacité de fabrication mondiale limitée.
En conclusion, le D^r Greenberg a souligné que la morbidité et la mortalité imputables à la grippe demeurent considérables pour tous les groupes d’âge, particulièrement chez les aînés. Les nouvelles stratégies de vaccinations discutées pourraient aider à améliorer les répon- ses immunologiques chez les aînés, surmonter les faibles taux d’immunisation chez les adultes à risque élevé et les adultes plus jeunes en bonne santé, et mieux préparer les professionnels de la santé à faire face à une grippe pandémique.

Références :

1. Falsey AR, Treanor JJ, Tornieporth N, et al. Randomized, double-blind controlled Phase 3 trial comparing the immunogenicity of high-dose and standard-dose influenza vaccine in adults 65 years of age and older. J Infect Dis 2009;200:172–80.
2. Holland D, Booy R, De Looze F, et al. Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J Infect Dis 2008;198:650–8.
3. Leroux-Roels I, Vets E, Freese R, et al. Seasonal influenza vaccine delivered by intradermal microinjection: A randomised controlled safety and immunogenicity trial in adults. Vaccine 2008;26:6614–9.
4. Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. An adjuvanted, low-dose, pande-mic influenza A (H5N1) vaccine candidate is safe, immunogenic, and induces cross-reactive immune responses in healthy adults. J Infect Dis 2008;198:642–9.

Symposium parrainé par sanofi pasteur.

Advances in Influenza Vaccination

Measurement of Protection: How Do We Determine How Well the Vaccine Works?

Speaker: Allison McGeer, MSc, MD, FRCPC, Professor, Public Health Sciences, University of Toronto; Director, Infection Control, Mount Sinai Hospital, Toronto, ON.

Dr. Allison McGeer discussed the efficacy of current vaccines, referencing North American and international study data, and considered future avenues for improvement in vaccination practices and outcomes.

Most evidence-based data drawn from the North American experience with vaccination are taken from observational studies as the major U.S. and Canadian regulatory bodies called for a halt to placebo-controlled trials, given the evidentiary weight for the benefit of vaccination programs.

Despite the clear ethical benefit to the injunction, information about vaccine utility is still required from randomized controlled trials. Questions continue to be raised as to how well current vaccines protect against infection due to factors such as antigenic drift. Placebo-controlled studies are still conducted internationally and can serve as a valued source of information. Dr. McGeer described several such trials.

First she detailed a Dutch study that aimed to determine the efficacy of influenza vaccination in older adults. The randomized double-blind placebo-controlled trial involved fifteen family practices and a total of 1,838 healthy subjects age 60 years or older. The researchers found that among those study participants age 60–69 the vaccine was 57% effective in preventing influenza; among those individuals over age 70, efficacy dropped to 23%.¹ A similar study in Thailand that sought to determine the efficacy and cost-effectiveness of influenza vaccination in older Thai adults living in an urban community found that in individuals age 60–69 efficacy was 67%; at age 70 and over efficacy dropped to 34 %.² A third trial from Malaysia looking at vaccine efficacy in long-term care facilities supported influenza vaccination of persons with chronic diseases and >50 years of age living in institutions.³ They found that vaccination was 75% effective in preventing influenza-like illness.

Because the success rates sound modest, Dr. McGeer acknowledged that scepticism about vaccination persists. She advised that as or more important than efficacy rates are the numbers of individuals protected from disability and death, as well as the cost-effectiveness of the vaccine and vaccination programs. She cited a Swiss study focused on influenza-attributable mortality in which investigators found that vaccination led to very substantial decreases in mortality.⁴ She pointed out that the benefits of increasing vaccination have been documented by the Public Health Agency of Canada. In the 1980s, an average of approximately 7,500 deaths was attributed to influenza each year. With increasing vaccination rates, the estimated annual number of deaths dropped to 4,500 in the late 1990s. While further improvements are necessary, Dr. McGeer emphasized the direct benefits related to that drop. For those over 65 years of age, vaccination saves lives, prevents hospitalization, and saves $17/person in direct health care costs.⁵

Dr. McGeer described three potential avenues for decreasing the continuing burden of influenza in Canada: increasing influenza vaccination rates, improving case management, and developing more effective vaccines.

First, there is clearly substantial gain to be achieved from improving vaccination rates. Currently, Ontario has the highest overall influenza vaccination rates in Canada, but even in Ontario, vaccination rates among older adults are still no more than 80%. Vaccination rates among health care workers and children remain low.⁶ She pointed out that herd immunity from pediatric vaccination has led to dramatic reductions in adult disease due to Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae, and that vaccination of children against influenza is likely to confer substantial protection for adults (Figure 1). More importantly she described several studies that demonstrate unequivocally that vaccinating health care workers in chronic hospitals and long-term care facilities for older adults reduces all-cause mortality during the influenza season by 45%.⁷ Data show that the number of health care workers that must be vaccinated in order to prevent one resident/patient death in this setting is eight.

Dr. McGeer pointed out that some gains could also accompany improved diagnosis and treatment. During the peak of influenza season, more than 20% of patients presenting to the emergency department with fever and any cardiac or respiratory diagnosis have influenza. Since treating severely ill influenza patients with antivirals reduces the risk of mortality by 70%,⁸ improved diagnosis and therapy may improve outcomes, and reduce morbidity and mortality.

Finally, Dr. McGeer emphasized that, while improving vaccination rates with existing vaccines, and improving diagnosis and management will have an impact on the burden of influenza, the true benefits lie with the development of new vaccines that would offer improved efficacy in older adults. She referred discussion of new vaccines to the final symposium speaker, Dr. David Greenberg.

References:

1. Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, et al. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals: a randomized double-blind placebo-controlled trial. JAMA 1994;272:1661–5.
2. Praditsuwan R, Assantachai P, Wasi C, et al. The efficacy and effectiveness of influenza vaccination among Thai elderly persons living in the community. J Med Assoc Thai 2005:88:256–64.
3. Isahak I, Mahayiddin AA, Ismail R. Effectiveness of influenza vaccination in prevention of influenza-like illness among inhabitants of old folk homes. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2007;38:841–8.
4. Brinkhof MW, Spoerri A, Birrer A, et al. Influenza-attributable mortality among the elderly in Switzerland. Swiss Med Wkly 2006;136:302–9.
5. Maciosek MV, Solberg LI, Coffield AB, et al. Influenza vaccination health impact and cost effectiveness among adults aged 50 to 64 and 65 and older. Am J Prev Med 2006;31:72–9.
6. Kwong JC, Rosella LC, Johansen H. Trends in influenza vaccination in Canada, 1996/1997 to 2005. Health Rep 2007;18:9–19.
7. Hayward AC, Harling R, Wetten S, et al. Effectiveness of an influenza vaccine programme for care home staff to prevent death, morbidity, and health service use among residents: cluster randomised controlled trial. BMJ 2006; 333:1241.
8. Toronto Invasive Bacterial Diseases Network. Risk Factors for Macrolide-Resistance in Pneumococcal Bacteremia. The 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 25, 2008, Washington, DC.

Sponsored by an unrestricted educational grant from sanofi pasteur.

Advances in Influenza Vaccination

Chair: Allison McGeer, MSc, MD, FRCPC, Professor, Public Health Sciences, University of Toronto; Director, Infection Control, Mount Sinai Hospital, Toronto, ON.

The Need for an Improved Influenza Vaccine

Speaker: Janet E. McElhaney, MD, FRCPC, FACP, Professor and Allan McGavin Chair in Geriatrics Research, Department of Medicine, University of British Columbia, Vancouver, BC; and Center for Immunotherapy of Cancer and Infectious Diseases, Department of Immunology, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, CT, USA.

Prior to addressing needed improvements in influenza vaccinations, Dr. Janet E. McElhaney reviewed the pathophysiology of influenza illness in older adults, highlighting the importance of cell-mediated immunity and how it might be improved through vaccination. In a younger adult with adequate antibody protection, the influenza virus is likely to be neutralized on the mucosal surfaces. These surfaces lose functional proficiency as individuals age, and the antibodies needed to fight infection may be of insufficient quality. Under these conditions the virus can replicate and spread quickly, invading the lungs, and pneumonia is a common outcome.

The age-associated decline in cell-mediated immunity correlates with a tremendous increase in late-life morbidity from influenza infections. The immune response to influenza is triggered when the virus is inhaled and proceeds to infect the epithelial cells lining the respiratory tract. In order to defend against the spread of infection, the T-cell response must be activated along with the interferons produced by cells in the respiratory endothelium in order to shut down viral replication.

Dr. McElhaney cautioned that the atypical presentation of illness, particularly in frail older adults, often leads to a missed diagnosis of influenza. She advised that fever and/or confusion might be the presenting symptoms, whereas cough may not be apparent at the time of examination or hospital admission. Pneumonia is a serious complication occurring in ~30% of influenza illnesses in older adults.
To further highlight the impact of influenza-related complications in older adults, Dr. McElhaney described profound disability and serious decrements in functional status as a consequence of infection. Of particularly adverse impact are the long-lasting constitutional symptoms that occur with flu. An individual with malaise lasting in excess of three weeks may experience a profound change in functional status. Periods of prolonged bed rest can translate to a loss of up to 5% of functional muscular strength per day. A single bout of prolonged influenza-related illness in an older individual can lead to a state of frailty.

Influenza vaccination is a cost-saving medical intervention as it reduces hospitalization and death rates due to pneumonia, exacerbations of heart failure, heart attacks, and strokes. A recently published study by Reichert et al. of predictors of excess mortality associated with influenza cycles found that peak months of mortality among older adults for ischemic heart disease, cerebrovascular disease, and diabetes mellitus coincided appropriately with peaks in pneumonia and influenza.¹

A serious consequence of influenza has been termed by Ferucci et al. as catastrophic disability, defined as a loss of independence in three or more activities of daily living (Figure 1). Approximately 72% of individuals who experience catastrophic disability have been hospitalized. Preventing morbidity resulting from influenza illness is of high importance: pneumonia and influenza are among the top three leading causes of catastrophic disability, along with strokes and congestive heart failure.²

New influenza vaccines are needed in order to prevent this morbidity. There are real challenges to this objective, however. Dr. McElhaney acknowledged that, currently, the content of split-virus vaccines can vary significantly from one manufacturer to another. This may affect the T-cell responses that can be stimulated to these vaccines.

Killed vaccines offer effective antigen presentation to T-helper cells that activate an antibody response but cytotoxic T-lymphocytes (CTLs) are poorly stimulated by these vaccines, and in current vaccine development efforts, research is aimed at stimulating both helper T-cells and CTLs. Helper T-cells produce cytokines that play an important role in the activation of CTLs, which combat influenza viral infections by recognizing and destroying virus-infected host cells that have become sites of viral replication. It is necessary to supply antibodies that come and bind the extracellular virus. In older adults, stimulation of T-helper cells in the local lymph nodes tends to stimulate TH2 cytokine responses, with interleukin-10 being produced. Research has simulated this kind of environment and shown that in cell culture systems the addition of inflammatory cytokines that increase with aging can promote this response. Other cells go on to become infected as it is a challenge to eliminate virus-infected cells. Current efforts aim to develop a vaccine with greater TH1 and interferon gamma production.

Where those same inflammatory cytokines have been turned on, instead of adding them directly to the culture the research she has been involved in has orchestrated their production using toll-like receptor agonists. They are on the antigen presenting cells, making them more effective. The stimulation with those TLR agonists in the culture with the vaccine will promote this such that the CTLs will kill those virus-infected cells by this granule-mediated process.

Dr. McElhaney described ongoing work to develop assays for granzyme B that have been correlated with protection. Granzyme B is produced in cytotoxic T-lymphocytes and is a key mediator of cytolytic activity against virus-infected cells. Through validation of the assay they have shown that this a sensitive measure of the CTL response to vaccination as well as the interferon gamma to IL-10 ratio.
Influenza is a serious illness and is an often missed diagnosis in older individuals due to age-related changes in the immune response to influenza. Complications of influenza go beyond pneumonia and include cardiovascular morbidity, iatrogenic complications, and risk for catastrophic disability resulting in frailty. The true impact of the disease is not totally known, and efforts must continue toward improving current vaccines as treatment strategies for influenza cannot ensure a positive health outcome.

References:

1. Reichert TA, Simonsen L, Sharma A, et al. Influenza and the winter increase in mortality in the United States, 1959–1999. Am J Epidemiol 2004;160:492–502.
2. Ferrucci L, Guralnik JM, Pahor M, et al. Hospital diagnoses, Medicare charges, and nursing home admissions in the year when older persons become severely disabled. JAMA 1997;277:728-34.

Sponsored by an unrestricted educational grant from sanofi pasteur.

Advances in Influenza Vaccination

New Technology in Influenza Vaccination

Speaker: David P. Greenberg, MD, Senior Director, Scientific and Medical Affairs, US, Sanofi Pasteur; Adjunct Associate Professor of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine; Pediatric Infectious Diseases, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA.

Dr. David Greenberg’s discussion focused on novel technologies that could improve the immunogenicity achieved with influenza vaccines as well as increase vaccination rates among both older and younger adults.

Dr. Greenberg initially focused on results of studies with a high-dose intramuscular vaccine tested on older adults. Older adults’ declining humoral and cellular immunity, due to immunosenescence, increases their susceptibility to infection and decreases their immunologic responses to vaccines. As a result, older adults’ response to vaccination may be poor, yielding fewer protective antibodies. Higher-dose vaccines are being pursued to overcome this limitation.

Dr. Greenberg detailed a Phase 3 clinical trial of a high-dose influenza vaccine (60µg hemagglutinin [HA]/strain [H1N1, H3N2, and B]) that found value to the approach.¹ This randomized multicentre trial of 3,876 individuals, all ≥65 years of age and medically stable, compared high-dose vaccine versus standard-dose vaccine (Fluzone®, sanofi pasteur; 15µg HA/strain). The high-dose trivalent, inactivated influenza vaccine offered a fourfold higher antigen content compared with standard dose vaccine. Researchers reported significantly higher seroconversion and seroprotection rates and significantly higher hemagglutination inhibition (HAI) geometric mean antibody titres (GMTs) 28 days after vaccination among subjects who received high-dose vaccine compared with those who received standard-dose vaccine. Using strict U.S. Food and Drug Administration criteria, the high-dose vaccine demonstrated statistically superior immunogenicity compared with standard-dose vaccine (immunologic superiority for both A strains [H1N1 and H3N2] and noninferiority for the B strain). Local injection site reactions occurred more frequently in individuals who received the high-dose vaccine, but the reactions were generally mild to moderate.

Influenza-associated morbidity and mortality remains substantial among older adults, Dr. Greenberg emphasized, and the improved immunogenicity response elicited by the high-dose vaccine is likely to provide improved protective benefits for this population.
The next development in immunization research Dr. Greenberg discussed concerned seasonal influenza vaccination by intradermal microinjection (Figure 1). This is another approach to address the reduced immunogenicity of influenza vaccines among older adults that results from immunosenescence. Additionally, in healthy younger adults, vaccine uptake remains low. An intradermal delivery system offers an alternative that may improve vaccination rates and extend protection to people who might not otherwise receive annual influenza vaccination.

The physiologic principle of intradermal vaccination takes advantage of dendritic cells, which are the antigen presenting cells in the dermal layer. The dermal layer is also rich in lymphatic and blood supply, making it a robust arm of the immune system.
Dr. Greenberg reviewed results of two relevant Phase 2 clinical studies of intradermal vaccines.

The first was a multicentre, randomized study of 1,107 volunteers ≥60 years of age.² Participants received intradermal trivalent inactivated influenza vaccine containing 15 or 21mg of HA per strain or intramuscular control vaccine (Vaxigrip®, sanofi pasteur, 15 mg HA/strain). The primary endpoints of the study were the strain-specific HAI GMTs 21 days after vaccination. The authors of the study reported that, for each strain, the GMTs noted in association with each intradermal vaccine were superior to those noted with the intramuscular control.

The second was a Phase 2, multicentre, randomized open-label study of 978 healthy adults under age 60, which evaluated the immunogenicity and safety of intradermal trivalent inactivated influenza vaccine.³ Participants were randomized to either 0.1 ml intradermal vaccine with reduced antigen (9mg HA per strain) or conventional 0.5 ml intramuscular vaccine (Vaxigrip vaccine). Intradermal vaccination induced noninferior humoral immune responses against all three strains compared with intramuscular vaccine. Dr. Greenberg noted that conventional intramuscular vaccination induces strong immune responses in younger adults, but immunization rates need to be improved in this population. One means of achieving higher rates is through the alternative of this intradermal microinjection delivery system.

The intradermal needle used in these studies consisted of a very fine 30-gauge needle that protrudes only 1.5 milimetres (BD microinjection system [Becton Dickinson]). In addition to the advantages offered by this direct and potentially more efficient access to the immune system (via specialized dendritic cells and draining lymphatic vessels in the dermis), a needle shielding system protects the user against needle stick injuries.

Dr. Greenberg concluded that the studies offered sound evidence that intradermal vaccination can be used to elicit higher immune responses against seasonal influenza among older adults at a dosage of 15µg HA/strain, and is a promising alternative to intramuscular vaccination for adults <60 years of age, at a dosage of 9µg HA/strain.

The safety profile of intradermal influenza vaccination is comparable with conventional intramuscular vaccination but with higher rates of minor injection site reactions.

The final approach Dr. Greenberg discussed was adjuvanted vaccines. He provided details of a Phase 1 clinical study of adjuvanted low-dose H5N1 (avian strain) vaccine conducted among participants age 18-40 years.⁴ Groups of 50 participants received 2 doses, 21 days apart, of influenza A/Vietnam/1194/2004 NIBRG-14 (H5N1) vaccine containing 1.9, 3.8, 7.5, or 15µg of HA mixed with an oil-in-water emulsion adjuvant or 7.5µg of HA without adjuvant. Homologous HAI and microneutralization titres were determined after each vaccination. Cross-reactivity against A/Indonesia/05/2005 RG2 was tested after the second vaccination. Dr. Greenberg described robust seroconversion rates with adjuvanted vaccine (72–89%) compared with unadjuvanted vaccine (34%). The adjuvanted H5N1 vaccine was well-tolerated, and adequate immune responses were observed with as little as 1.9µg HA. Further, antibodies induced by adjuvanted vaccine were crossreactive to another strain of avian influenza, clade 2 Indonesia/5/05 RG2 strain, not observed with unadjuvated vaccine. All strengths of the adjuvanted vaccine met European Committee for Medicinal Products for Human Use immunogenicity criteria.

The fundamental benefit of adding an adjuvant to H5N1 vaccine, Dr. Greenberg emphasized, is that it is dose-sparing. An emulsion-adjuvanted pandemic influenza vaccine could have a major, positive effect on pandemic vaccination strategies due to limited vaccine stockpiles and limited worldwide manufacturing capacity.

In closing, Dr. Greenberg highlighted that the morbidity and mortality of influenza remains substantial across all age groups, particularly among older individuals. The novel vaccination strategies he discussed could help improve immunologic responses among older persons, overcome suboptimal immunization rates among high-risk and healthy younger adults, and better prepare health professionals to meet an influenza pandemic.

References:

1. Falsey AR, Treanor JJ, Tornieporth N, et al. Randomized, double-blind controlled Phase 3 trial comparing the immunogenicity of high-dose and standard-dose influenza vaccine in adults 65 years of age and older. J Infect Dis 2009;200:172–80.
2. Holland D, Booy R, De Looze F, et al. Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J Infect Dis 2008;198:650–8.
3. Leroux-Roels I, Vets E, Freese R, et al. Seasonal influenza vaccine delivered by intradermal microinjection: A randomised controlled safety and immunogenicity trial in adults. Vaccine 2008;26:6614–9.
4. Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. An adjuvanted, low-dose, pandemic influenza A (H5N1) vaccine candidate is safe, immunogenic, and induces cross-reactive immune responses in healthy adults. J Infect Dis 2008;198:642–9.

Sponsored by an unrestricted educational grant from sanofi pasteur.

Alberto Matteelli, MD, Institute of Infectious and Tropical Diseases, University of Brescia, Brescia, Italy.
Anna Cristina Carvalho, MD, Institute of Infectious and Tropical Diseases, University of Brescia, Brescia, Italy.
Veronica Dal Punta, MD, Institute of Infectious and Tropical Diseases, University of Brescia, Brescia, Italy.

The number of international travellers is steadily increasing, paralleled by the number of persons with travel-related diseases. Fever in the returning traveller should always raise suspicion of severe and potentially life-threatening infections. Therefore, physicians should be familiar with the most common syndromes, relevant diagnostic procedures, optimal treatment regimens, and referral criteria. This review gives a general overview of the pathogens causing fever in the returning traveller, their clinical presentation, and standard management procedures.
Key words: fever, travel, older adults, tropical diseases, vaccination.

Kristin Casady, MA, Editorial Director, Geriatrics & Aging.

The association between low rates of adherence to medical treatments and poor health outcomes has been well documented, occurring even when the treatment under study was a placebo.1 Studies of adherence interventions should be of significant interest to those working with older adults, who are most likely to be on polypharmacy, yet such investigations are few when compared with the large number of trials for individual drugs and treatments.2 A recent issue of the British Medical Journal presents details of a study that investigated the effects of periodic telephone counselling by a pharmacist on medication compliance and mortality among community-dwelling patients on polypharmacy (>5 drugs).3

Roger E.Thomas,MD, Ph.D., CCFP, MRCGP, Professor, Department of Family Medicine, University of Calgary, and Cochrane Coordinator, University of Calgary, Calgary, AB.

Recent evidence has shown that vaccination against influenza is effective in reducing the complications of influenza (pneumonia, hospitalization for influenza or pneumonia, and deaths due to influenza or pneumonia) for those 60 years and over living in long-term care facilities (LTCs) during periods of high viral circulation if the vaccine has a good match to the circulating strain. Vaccination was found to be similarly effective for those 60 and over living in the community. There is further evidence that health care workers should be vaccinated for their own benefit, as vaccination is demonstrably effective for healthy adults under 60, and most health professionals are under 60.There is some evidence that vaccination of these workers may provide additional protection for residents of LTCs from the complications of influenza. Influenza can be detected by rapid office-based tests and should be used when the pretest probability of influenza is less than 30%. The evidence suggests that oseltamivir and zanamivir are effective in reducing the symptoms of cases and reducing infections in households and contacts of cases.
Keywords: influenza, older adults, vaccination, prevention of influenza, antivirals.