Neurobiologie du vieillissement

Conférencier : David F. Tang-Wai, MDCM, FRCPC, Professeur adjoint (en neurologie), Université de Toronto ; University Health Network Memory Clinic, Toronto, ON.

Le D^r David Tang-Wai a passé en revue les mécanismes de base du vieillissement humain, et a décrit en détail l’application des théories du vieillissement aux troubles neurodégénératifs, en particulier la maladie d’Alzheimer (MA). Il a examiné la neuropathologie de la MA et ses facteurs étiologiques.

Le D^r Tang-Wai, qui a salué l’intervention des conférenciers précédents, a fait remarquer que le vieillissement repose sur des mécanismes multiples, plutôt que simples, et que tous ces facteurs impliqués dans le vieillissement neurologique et ses désordres – depuis la génétique jusqu’au stress oxydatif, le dysfonctionnement mitochondrial, et l’accumulation des cellules sénescentes – sont des processus interagissant et inextricables.

Énumérant certains des principaux changements du système nerveux avec l’âge, le D^r Tang-Wai a mentionné l’importance des changements physiologiques liés au vieillissement, comme l’atrophie cérébrale, la diminution des synthèses catécholaminergique et dopaminergique, la baisse des réflexes de redressement, et la réduction du sommeil de stade 4. Ceci se manifeste sur le plan clinique par une démarche altérée/ralentie, un balancement du corps et une certaine étourderie, ainsi que par des troubles du sommeil (p. ex., de l’insomnie). Cependant, ces changements doivent être distingués des états suggestifs de processus pathologiques tels que la démence, la dépression, les troubles du mouvement comme la maladie de Parkinson, les chutes et l’apnée du sommeil, dont aucun n’est un attribut normal du processus de vieillissement.

Des études récentes confirment qu’il existe un certain déclin cognitif universel accompagnant le vieillissement, déclin qui débute au début de l’âge adulte. L’efficacité et l’aptitude mentales atteignent leur pic vers la fin de la vingtaine, puis entament un déclin.
Puis le D^r Tang-Wai a fait un tour d’horizon de la MA, en notant que l’âge est le facteur de risque le plus important de la maladie, ce risque doublant après 65 ans. La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de la démence de l’adulte, mais elle risque d’être bientôt dépassée par la démence mixte Alzheimer-vasculaire. Sur le plan pathologique, le cerveau subit dans la MA une atrophie globale, un élargissement des sillons corticaux, une réduction des gyri et un élargissement de la scissure de Sylvius (Figure 1).

L’évolution de la MA à l’échelle microscopique aboutit à une perte synaptique et neuronale. Finalement apparaissent les signatures pathologiques de la MA, en particulier les corps d’Hirano, les enchevêtrements neurofibrillaires, la dégénérescence granulovacuolaire et les plaques séniles.

Le D^r Tang-Wai a récapitulé la formation des enchevêtrements, qui sont le résultat de l’hyperphosphorylation des protéines tau (la protéine tau présente 6 isoformes qui s’apparient et s’agglomèrent, formant finalement des enchevêtrements), ainsi que des plaques séniles (dépôts extracellulaires d’amyloïde). Il a présenté en détail les multiples types de plaques séniles, dont la plaque diffuse du vieillissement, qui peut être observée chez la personne âgée non démente ; la plaque neuritique avec un noyau amyloïde dense ; et, avec le temps, une plaque « dégénérée » qui laisse un important noyau amyloïde. Ce processus débute dans l’hippocampe ; c’est donc la mémoire qui est touchée la première.

Discutant de la distribution des plaques et des enchevêtrements, ainsi que des stades de Braak, le D^r Tang-Wai a décrit les dérèglements initiaux de la mémoire, passant par le cortex associatif et affectant les systèmes sensoriels et moteurs au cours des derniers stades. La mention de l’hypothèse de l’amyloïde bêta (Ab) a mené à une discussion des principaux facteurs de risque de MA, notamment l’allèle de l’apolipoprotéine E (qui accélère le déclin cognitif chez la personne âgée cognitivement normale et qui est associé à une diminution de la vitesse de traitement et de l’apprentissage, ainsi qu’à une réduction du métabolisme du glucose), l’hypertension, l’obésité, l’hypercholestérolémie et le diabète. Le D^r Tang-Wai a porté une attention particulière au diabète en tant que facteur de risque dont on mesure à nouveau de plus en plus l’importance. Il a fait remarquer que l’insuline influe sur la mémoire par sa modulation de la structure et de la fonction synaptique, sa potentialisation à long terme et ses modifications des taux de neurotransmetteurs du SNC. L’insuline a des effets protecteurs sur le cerveau. Les états pathologiques d’insulinorésistance comprennent l’hyperinsulinémie, qui réduit le transport d’insuline à travers la barrière hémato-encéphalique et diminue les concentrations et l’activité de l’insuline dans le cerveau. La réduction du signal de l’insuline dans le cerveau est associée à une augmentation de la phosphorylation des protéines tau et à des concentrations plus élevées d’Ab, qui sont les signes pathologiques directs de la MA.

L’obésité et l’hypercholestérolémie ont comme effets indésirables d’augmenter l’insulinorésistance ainsi que d’augmenter les acides gras libres (AGL). De très fortes oscillations de taux d’AGL élevés entraînent une cascade d’effets indésirables. Elles inhibent les enzymes de dégradation de l’insuline, diminuant ainsi la clairance de l’Ab, et stimulant l’assemblage de la plaque amyloïde et des filaments des protéines tau. Les acides gras libres peuvent également induire une inflammation, qui stimule indirectement la formation de la plaque amyloïde et les enchevêtrements neurofibrillaires.

Parmi les principaux facteurs de risque de MA, on compte également l’hypertension de la cinquantaine, qui implique aussi une résistance à l’insuline et le risque d’un dépôt important d’Ab ; et le stress oxydatif, auquel le cerveau est particulièrement sensible, car il est largement composé de lipides facilement oxydables, il a un taux élevé de consommation d’oxygène (un quart de l’oxygène consommé va directement au cerveau), et il est dépourvu de défenses antioxydantes fortes, a encore fait remarquer le D^r Tang-Wai. Le lien entre la MA et le stress oxydatif est surtout associé à l’augmentation de l’oxydation dans le cerveau avec le vieillissement.
La dysfonction mitochondriale, ou dysfonction énergétique, joue également un rôle dans la MA. Les recherches ont montré que l’Ab peut interagir avec les mitochondries et induire une dysfonction mitochondriale. Celle-ci accélère les processus indésirables associés à la neurodégénérescence (altération de l’homéostasie calcique, génération de RLO, glycol-oxydation pouvant accélérer l’agrégation des Ab et accroître la prolifération de microglie ; mutation de l’ADN ; et altérations du traitement des protéines tau et Ab). De plus, les changements oxydatifs dans la MA sont associés aux enchevêtrements neurofibrillaires (et la théorie veut que les effets des dommages oxydatifs perturbent le neurone lui-même), ce que démontre la présence de carbonyles protéiques, de produits de la peroxydation des lipides, et des produits ultimes d’une glycation avancée.

On met de plus en plus l’accent sur le rôle de l’inflammation dans la MA par l’intermédiaire des effets synergiques de trois éléments principaux : la microglie, les astrocytes et les neurones. Les éléments inflammatoires relatifs à la neuroinflammation dans la MA comprennent la microglie et les astrocytes, qui tous deux génèrent indirectement des Ab. La microglie entoure le neurone et peut produire des radicaux libres de l’oxygène et du monoxyde d’azote, entraînant une neurodégénérescence. Les astrocytes peuvent induire une neurodégénérescence par la production de ra-dicaux libres de l’oxygène, la dégradation des Ab, et la production de cytokines et de chimiokines, favorisant encore plus l’implication de la microglie. Les neurones endommagés peuvent eux-mêmes produire des cytokines et des chimiokines, et augmenter les protéines CRP et amyloïdes P, qui activent alors le système du complément. Finalement, l’Ab peut elle-même être un facteur incitatif de la genèse des astrocytes et de l’activation microgliale. En conséquence de l’augmentation de la production de radicaux libres de l’oxygène et de la production de cytokines et de chimiokines, il y a phagocytose et dégradation de l’Ab. La protéine tau peut avoir une influence sur l’activation des systèmes du complément. En cas de régulation positive de la microglie, il peut y avoir une baisse de la dégradation de l’Ab et une baisse de l’insuline, induisant une intolérance au glucose, ce qui peut entraîner une sécrétion d’Ab. L’effet global produit boucles sur boucles de forces couplées.

Pour produire le résultat final de la pathologie de la MA, les principaux facteurs de risque et les facteurs génétiques doivent être en place. L’inflammation et le dommage oxydatif sont multisystémiques. Les processus relatifs à la pathologie de la MA présentés ici, a précisé le D^r Tang-Wai, s’appliquent à tous les processus neurodégénératifs ; ces conformations et agrégations de protéines ainsi que l’inflammation sont présentes dans les maladies de Parkinson et de Creutzfeldt-Jakob, ainsi que dans la sclérose latérale amyotrophique familiale.

Neurobiology of Aging

Speaker: David F. Tang-Wai, MDCM, FRCPC, Assistant Professor (Neurology), University of Toronto; University Health Network Memory Clinic, Toronto, ON.

Dr. David Tang-Wai presented a review of the basic mechanisms of human aging and offered a detailed application of the theories of aging to neurodegenerative disorders, foremost Alzheimer’s disease (AD). He discussed the neuropathology of AD and its causative factors.

Dr. Tang-Wai, acknowledging the previous speakers, noted that aging comprises multiple rather than single mechanisms, and all of those factors concerned in neurological aging and its disorders—from genetics to oxidative stress to mitochondrial dysfunction and accumulation of senescent cells—are interacting and inextricable processes.

Enumerating some of the key changes to the nervous system with age, Dr. Tang-Wai mentioned the import of age-related physiological change, such as brain atrophy, decreased catecholaminergic and dopaminergic synthesis, decreased “righting” reflexes, and decreased stage 4 sleep. Clinically these manifest in altered/slowed gait, body sway and forgetfulness, along with sleep disturbances (e.g., insomnia). However, these changes should be distinguished from conditions suggestive of disease processes, such as dementia, depression, movement disorders such as Parkinson’s, falls, and sleep apnea, none of which are normal accompaniments to the aging process.

Recent studies confirm that some cognitive decline is universal with advancing age, a decline that begins in early adulthood. Mental efficiency and capacity peak by the late 20s and then decline.

Moving on to an overview of AD, Dr. Tang-Wai noted that age is the biggest risk factor for the disease, the risk for which doubles beyond age 65. Alzheimer’s is the most common form of adult-onset dementia, but he noted that it may soon be surpassed by mixed Alzheimer-vascular dementia. What happens to the brain pathologically in AD is global shrinkage, widened sulcal margins, narrowed gyri, and increased sylvian fissure (Figure 1). As AD progresses at the microscopic level, synaptic and neuronal loss follow. Finally, pathological hallmarks of AD appear, including Hirano bodies, neurofibrillary tangles, granulovacuolar degeneration, and senile plaques.

He briefly reviewed the formation of tangles, which are the result of hyperphosphorylated tau (tau has 6 isoforms that pair up and conglomerate, ultimately forming tangles), as well as senile plaques (extracellular deposits of amyloid). He detailed multiple types of senile plaque, including diffuse plaque of aging, which may be seen in the nondemented older adult; neuritic plaque with a dense amylytic core; and with time “burned out” plaque that leaves a prominent amyloid core. This process begins in the hippocampus; thus, memory is first affected.

Discussing distribution of plaques and tangles as well as Braak staging, Dr. Tang-Wai described AD’s initial impairments in memory, progressing through the association cortex, and affecting sensory and motor systems in late stages. A mention of the amyloid beta (Ab) hypothesis prompted review of the predominant risk factors for AD, including Apolipoprotein E allele (accelerates cognitive decline in cognitively normal older adults and is associated with decreased processing speed and learning as well as reduced glucose metabolism), hypertension, obesity, hypercholesterolemia, and diabetes. Dr. Tang-Wai gave particular consideration to diabetes as a risk factor whose importance is under new and increased scrutiny. He noted that insulin influences memory by modulation of synaptic structure and function, long-term potentiation, and alterations of CNS levels of neurotransmitters. Insulin’s effects on the brain are protective. Insulin-resistant states include hyperinsulinemia, which reduces insulin transport across the blood-brain barrier and lowers insulin levels and activity in the brain. Reduced brain insulin signaling is associated with increased tau phosphorylation and higher Ab levels, which are the direct pathological signs of AD.

Obesity and hypercholesterolemia involve the adverse effects of increased insulin resistance as well as increased free fatty acids (FFA). Elevated FFA involve cascading adverse effects. They inhibit insulin-degrading enzymes, thus decreasing Ab clearance, stimulating assembly of amyloid plaque and tau filaments. Free fatty acids may also induce inflammation, which indirectly stimulates amyloid formation and neurofibrillary tangles.

Other key risk factors for AD include midlife hypertension, also involving insulin resistance and the risk of elevated Ab deposition; and oxidative stress, to which the brain is distinctly vulnerable as it is largely composed of easily oxidized lipids, has a high oxygen consumption rate (one-quarter of the oxygen consumed goes directly to the brain), and lacks strong antioxidant defenses, Dr. Tang-Wai noted. The link between AD and oxidative stress relates primarily to the increase in oxidation in the brain with aging.

Mitochondrial dysfunction, or energy dysfunction, is also implicated in AD. Research shows that Ab can interact with mitochondria and cause mitochondrial dysfunction. Mitochondrial dysfunction accelerates adverse processes associated with neurodegeneration (altered calcium homeostasis, ROS generation, glycol-oxidation, which can accelerate Ab aggregation and enhance proliferation of microglia; DNA mutation; and alterations of tau and Ab processing). Further, the oxidative changes in AD are associated with neurofibrillary tangles (and it has been theorized that effects of oxidative damage affect the neuron itself) as supported by the evidence of the presence of protein carbonyls, products of lipid peroxidation, and advanced glycation end products.

Focus is increasingly trained on the role of inflammation in AD through the synergistic effects among three major elements: microglia, astrocytes, and neurons. Inflammatory components related to AD neuroinflammation include microglia and astrocytes, both of which indirectly generate Ab. Microglia surround the neuron, and can produce reactive oxygen species and nitric oxide, leading to neurodegeneration. Astrocytes can produce neurodegeneration through production of reactive oxygen species, degradation of Ab, and production of cytokines and chemokines leading to more involvement of microglia. Damaged neurons themselves can also produce cytokines and chemokines, and increase CRP and amyloid P, which then activate the complement system. Finally, Ab itself can be an inciting factor for the genesis of astrocyte and microglial activation. Because there is increased production of reactive oxygen species and production of cytokines and chemokines, the result is phagocytosis and degradation of Ab. The tau protein can influence activation of complement systems. Microglia if upregulated can lead to decreases in Ab degradation and decreased insulin, leading to glucose intolerance, which can lead to Ab secretion. The sum effect is loops upon loops of compounding forces.

In order to produce the end result of AD pathology, key risk factors and genetic factors must be in place. Inflammation and oxidative injury are multisystemic. The processes he detailed in connection with AD pathology, Dr. Tang-Wai observed, apply to all neurodegenerative processes; these protein conformations/aggregations and inflammation are present in Parkinson’s disease and Creutzfeldt Jakob, as well as familial amyotrophic lateral sclerosis.

Keith B.J. Franklin, PhD
Professor, Department of Psychology, McGill University, Montreal, QC.

Frances V. Abbott, PhD
Professor, Department of Psychiatry, McGill University, Montreal, QC.

Chronic pain afflicts a majority of persons over the age of 60 and a large proportion of those afflicted receives little or no treatment. Many of the long-term conditions that limit activity involve pain, although recognition of pain in primary care settings is complicated by the fact that stoicism tends to increase with age, and older people tend to focus on acute pain and under-report chronic complaints.¹ Activity limitation, as a health indicator, has improved over the past twenty years for non-institutionalized Canadians in the 45-64 and 65-74 age groups (from 19 to 16% and 33 to 22%, respectively). In contrast, the prevalence of activity limitation in those over 75 has remained stable at around 35%. The most significant painful conditions that limit activity, arthritis and rheumatism, have remained stable over the past 20 years with an incidence of about 50% for women and just over 30% for men aged 65 and over.²

In light of the prevalence of pain in the elderly, it is surprising how little is known about the influence of age on the neurology and pharmacology of pain.