Métabolisme protéique global associé au vieillissement normal ou lié à une fragilité

Conférencier : Dr José Morais, M.D., FRCPC, service de gériatrie et Centre de nutrition et des sciences de l’alimentation de McGill, Université McGill, Montréal (Québec).

Le vieillissement est associé à des modifications qui pourraient affecter le métabo- lisme des protéines. Le D^r José Morais a parlé de ce métabolisme, en passant en revue des études comparant le métabolisme protéique des personnes âgées et des sujets plus jeunes.

La sarcopénie se définit par une perte de la masse et de la fonction musculaires. À tout moment, la quantité de masse musculaire dépend du taux de synthèse et de dégradation protéiques. Un déséquilibre entre ces deux phénomènes entraîne une augmentation ou une diminution de la masse corporelle maigre.

Les éléments physiologiques de base du métabolisme protéique montrent que les protéines sont essentielles à la structure et à la fonction cellulaires. Les protéines ne sont pas stockées; leur synthèse ou leur dégradation s’effectue selon un processus dynamique continu. Ce processus de renouvellement entraîne obligatoirement une perte d’azote, l’élément de base des acides aminés (éléments constitutifs des protéines). L’alimentation doit donc compenser cette perte d’azote et fournir notamment à l’organisme les acides aminés essentiels qu’il est incapable de synthétiser (Figure 1).

Normalement la réponse varie avec la dose, c’est-à-dire que l’équilibre entre l’apport en protéines et le taux de protéines dans l’organisme dépend de la consommation et de la qualité des protéines (reflétant la quantité d’acides aminés essentiels). La qualité des protéines et la quantité dont l’organisme a besoin sont également interdépendants.

Cependant, ces relations évoluent au cours de la vie. C’est un domaine que l’on connaît mal, notamment dans le contexte de la maladie.

Modèle de la cinétique des protéines
Il est possible de mesurer le taux de renouvellement protéique (cinétique des protéines) à l’aide d’isotopes stables. En théorie, il existe un équilibre entre un capital d’acides aminés et un capital de protéines dans l’organisme. Le capital d’acides aminés est approvisionné par l’alimentation ou la dégradation des protéines dans l’organisme. Les acides aminés quittant ce capital sont utilisés pour la synthèse protéique ou sont dégradés. Les éléments dégradés peuvent être piégés dans l’air expiré.

L’IMC des personnes âgées indépendantes et en bonne santé peut être normal (IMC : 23-25), mais avec l’âge l’adiposité augmente et le taux de tissu maigre diminue. Des études portant sur la cinétique des protéines ont montré que le renouvellement protéique par kg de poids corporel est moins rapide chez les personnes âgées que chez les sujets plus jeunes. Cependant, les observations du D^r Morais ont montré que le taux de renouvellement protéique exprimé par kg de masse corporelle maigre n’est pas affecté par le vieillissement, bien que cela n’exclue pas des modifications au niveau musculaire.

Pour évaluer l’effet de l’âge sur le taux de renouvellement protéique dans l’organisme, le D^r Morais et ses collègues ont comparé des images du corps entier de sujets jeunes et âgés, obtenues par IRM, et examiné les images au niveau de la mi-cuisse et de l’abdomen¹. Les résultats ont montré que le taux d’infiltration graisseuse était beaucoup plus important chez les sujets âgés, notamment chez les personnes montrant une adiposité abdominale.

Dans un sous-groupe de patients, ils ont trouvé que les sujets âgés avaient une masse maigre et une masse musculaire moins importantes. Une analyse d’urine sur 24 heures a permis de mesurer la dégradation des protéines musculaires, estimée d’après le taux de 3-méthylhistidine, comme indice de catabolisme musculaire. Les résultats ont montré que les muscles des personnes âgées contribuaient moins au catabolisme protéique (25,8 % contre 38,4 %, p < 0,001). Toutes les mesures furent corrigées pour la masse corporelle maigre.

Le D^r Morais en a conclu que la baisse du taux de cinétique des protéines par kg de poids corporel chez les personnes âgées était due à une perte de tissu maigre. De plus, il a trouvé que les muscles des personnes âgées contribuaient moins au catabolisme protéique global, en raison de la diminution de la masse musculaire et du ralentissement du catabolisme fractionnel. Les muscles des personnes âgées sont moins actifs, moins forts et en moins bonne santé en raison des restrictions alimentaires en matière de protéines. De plus, il a souligné que l’organisme en état de stress a besoin de plus de protéines que d’habitude pour se remettre de troubles comme une infection ou un traumatisme.

Le D^r Morais a fait observer que certaines nouvelles données sont discordantes. Une étude menée par Short K et ses collègues sur la cinétique protéique globale post-absorption a comparé l’effet d’un programme d’exercice d’aérobie ou d’un programme de renforcement musculaire sur la composition corporelle². Les résultats de cette étude ont montré que le vieillissement est associé à une diminution importante du renouvellement protéique et à un déclin progressif des processus de remaniement de l’organisme. Cependant, quel que soit l’âge, l’exercice entraînait une augmentation de la synthèse et de la performance des protéines musculaires. La synthèse de protéines musculaires augmentait de 22 % (p < 0,05), tant chez les personnes âgées que chez les sujets plus jeunes.

Fragilité
Au cours de ses recherches sur les personnes âgées, le D^r Morais a observé qu’une importante atrophie musculaire est associée à une fragilité. Une étude portant sur la cinétique globale des protéines et la dégradation des protéines musculaires a comparé 8 femmes âgées fragiles à 8 femmes âgées en bonne santé soumises à un régime alimentaire iso-énergétique et isoazoté pendant 9 jours³. À la fin de cette période, ils ont étudié les effets, chez les sujets fragiles, d’une supplémentation protéique permettant d’égaler la consommation protéique du groupe en bonne santé, sans en augmenter l’énergie.

Le régime alimentaire riche en protéines entraînait une augmentation du taux de protéines endogènes et un bilan azoté positif à la fin de la période de régime.

Le D^r Morais a déclaré que l’augmentation du catabolisme des protéines musculaires associée à la fragilité pourrait être un mécanisme d’accommodation par lequel le muscle fournit des acides aminés pour maintenir la masse et la fonction des organes viscéraux, indispensable à la survie, aux dépens de la masse musculaire. Les femmes fragiles de l’étude maintenaient leur aptitude à conserver l’azote lorsqu’elles consommaient plus de protéines. Un tel régime alimentaire pourrait entraîner des bienfaits en matière de santé, si le régime est suivi pendant suffisamment longtemps pour occasionner une augmentation du tissu maigre.

Sensibilité à l’insuline et vieillissement
Le D^r Morais a discuté de la résistance au métabolisme protéique. La synthèse des protéines est régulée par l’insuline (qui possède des récepteurs sur les cellules musculaires) : à jeun, l’insuline réduit la dégradation des protéines, alors qu’après un repas elle stimule la synthèse des protéines tant que le substrat est présent en quantité suffisante. Une carence en insuline ou une résistance à l’action de l’insuline entraîne un déficit protéique, une perte protéique et une sarcopénie.

Cependant, les données probantes en faveur d’un lien entre l’âge et la résistance à l’insuline sont discordantes. Une étude a fait appel à des épreuves de clamp hyperglycémique pour examiner la relation entre l’action de l’insuline et le vieillissement. Les résultats de cette étude ont montré que l’âge en tant que tel n’est pas une cause importante de résistance à l’insuline⁴. Pour l’ensemble du groupe d’étude, l’action de l’insuline diminuait légèrement avec l’âge, mais après cor- rection pour l’IMC cette relation n’était plus statistiquement significative. Une diminution importante avec l’âge de l’action de l’insuline, corrigée pour l’IMC, ne s’observait que chez les femmes minces (IMC < 25 kg/m²), dont la masse adipeuse augmentait également avec l’âge (augmentation de 0,38 % du poids corporel par décennie; p = 0,0007).

D’autres études sont en accord avec l’hypothèse qu’un déclin lié à l’âge de la fonction mitochondriale contribue à la résistance à l’insuline chez les personnes âgées. Le D^r Morais a discuté d’une étude par Petersen KF et ses collègues, qui a comparé la composition corporelle de sujets jeunes et âgés en essayant d’éliminer le facteur d’adiposité⁵. Les chercheurs ont trouvé que le vieillissement était associé à une accumulation de graisse dans les tissus musculaire et hépatique, due à un déclin de la fonction mitochondriale et à une altération de l’oxydation et de la phosphorylation.

Anabolisme des protéines musculaires et effets de l’insuline
Volpi et ses collègues ont mené une étude mesurant la synthèse et la dégradation des protéines musculaires, ainsi que le transport des acides aminés. Ils ont trouvé que l’anabolisme des protéines musculaires est stimulé par une absorption orale d’acides aminés et de glucose chez les personnes jeunes et âgées, bien que les sujets plus jeunes eussent un meilleur taux de rétention protéique⁶. Le D^r Morais a attribué ces bienfaits, observés chez les personnes jeunes, à l’action de l’insuline.

Le D^r Morais et ses collègues ont testé l’hypothèse que l’hyperinsulinémie stimule la synthèse protéique lorsque les concentrations post-absorption des acides aminés dans le plasma restent constantes⁷. Les sujets étudiés étaient des personnes âgées ou plus jeunes (les personnes âgées avaient toutes un bon profil en matière d’AVQ et l’ensemble des sujets, tous âges confondus, avait un IMC entre 22 et 26 et faisait preuve d’un équilibre azoté). Par rapport aux personnes âgées, les taux de perfusion du glucose étaient supérieurs chez les personnes jeunes. Les sujets plus jeunes présentaient également un taux plus important de renouvellement et de synthèse protéique. La dégradation des protéines était inhibée de façon similaire dans les deux groupes.

Une réduction de la masse maigre absolue et une augmentation de l’adiposité sont deux phénomènes associés à une modification de l’action anabolique de l’insuline. Ainsi, en matière de résistance à l’insuline, l’adiposité est plus importante que l’âge. De plus, la réponse anabolique de l’organisme à une hyperinsulinémie diminue avec l’âge, et d’autant plus chez les femmes que chez les hommes. Cette réponse émoussée des personnes âgées s’explique par l’incapacité de l’insuline à stimuler la synthèse protéique. Étant donné que les acides aminés sont capables de stimuler la synthèse protéique, les personnes âgées pourraient bénéficier d’un apport alimentaire plus riche en protéines, pour compenser la résistance à l’insuline associée au vieillissement.

Conclusion
Le D^r Morais a conclu en disant que le vieillissement est partiellement respon-sable de la sarcopénie. Des lésions de l’ADN mitochondrial entraînent un déclin fonctionnel et une diminution de la production énergétique et de la capa-cité à synthétiser des protéines musculaires. Lorsque la fonction mitochondriale est ralentie, l’énergie va s’accumuler au lieu d’être utilisée normalement, ce qui va conduire à des infiltrations graisseuses dans le muscle, une cause bien connue de résistance à l’insuline. La diminution de la synthèse des protéines musculaires en tant que telle va entraîner une sarcopénie, qui est aggravée par une malnutrition.

Une fois la sarcopénie installée, la dépense énergétique est moindre, entraînant une adiposité et, en fin de compte, une résistance à l’insuline, cette dernière étant exacerbée par l’inactivité. Tous ces facteurs contribuent à une explication métabolique du processus sarcopénique lié au vieillissement.

Bibliographie

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3. Chevalier S, Gougeon R, Nayar K, et al. Frailty amplifies the effects of aging on protein metabolism: role of protein intake. Am J Clin Nutr 2003;78:422-9.
4. Ferrannini E, Vichi S, Beck-Nielsen H, et al. Insulin action and age. Diabetes 1996;45:947-53.
5. Petersen KF, Befroy D, Dufour S, et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 2003;300:1140-2.
6. Volpi E, Mittendorfer B, Wolf SE, et al. Oral amino acids stimulate muscle protein anabolism in the elderly despite higher first-pass splanchnic extraction. Am J Physiol 1999;277(3 Pt 1):E513-20.
7. Chevalier S, Gougeon R, Choong N, et al. Influence of adiposity in the blunted whole-body protein anabolic response to insulin with aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:156-64.

Whole-body Protein Metabolism with Normal and Frail Aging

Speaker: Dr. José A. Morais, MD, FRCPC, Division of Geriatric Medicine & McGill Nutrition and Food Science Centre, McGill University, Montreal, QC.

Aging is associated with changes that may affect body protein metabolism. Dr. José Morais reviewed protein metabolism with respect to studies comparing older and younger adults.

Loss of muscle and its function is the definition of sarcopenia. At any given moment, the amount of muscle mass depends on rates of protein synthesis and breakdown. A mismatch promotes a gain or loss in lean body composition.
The basic physiological facts of protein metabolism show that protein is vital to cells both for their structure and function. There is no storage form for protein; it is in a continuous dynamic process of synthesis or breakdown. In this turnover process, there are obligatory losses of nitrogen, the basic element of amino acids (the building blocks of protein). Thus, food must compensate nitrogen loss and especially provide the essential amino acids that the body cannot synthesize (Figure 1).

Dose-responses normally exist, meaning that protein intake vs. body protein balance depends on energy intake and quality of protein (reflecting the amount of essential amino acids). The quality of the protein and the amount of intake required are also interdependent.

However, these relationships change during the life cycle. This subject is poorly understood, especially in disease states.

Model of Protein Kinetics
There are ways of measuring the turnover of proteins (protein kinetics) using stable isotope methods. A hypothetical pool of amino acids is in equilibrium with the larger pool of body proteins. Amino acids enter this pool from food intake or protein breakdown from the body, and leave the pool for protein synthesis, or are degraded. The degraded component can be captured in expired air.

In healthy, independent older adults, BMI may be in a normal range (23-25 BMI) but with age, the body shows increased adiposity and decreased lean tissue. Previous studies of protein kinetics show that older persons have lower protein turnover than younger people per kg of body weight. However, Dr. Morais’s observations showed that rates of protein turnover are unchanged with aging when expressed per kg of lean body mass, but this does not preclude changes at the muscle level.

To assess the effect of age on protein turnover rates in the whole body, Dr. Morais and colleagues compared total body MRI scans of young and older subjects, and examined scans of the mid-thigh and abdomen.¹ Results showed that the amount of fat infiltration was much greater in the older group, particularly for those with midabdominal adiposity.

In a subgroup of patients tested, they found less lean tissue and muscle in the older subjects. Twenty-four-hour urine excretions were performed to measure muscle protein breakdown—estimated from 3-methylhistidine—as an index of muscle catabolism. Results showed that muscle’s contribution to whole-body protein catabolism was significantly reduced in older persons (25.8% vs. 38.4%; P < 0.001). All measurements were adjusted for lean body mass (LBM).
Dr. Morais concluded that the lower rates of protein kinetics per kg of body weight in older adults are due to lean tissue loss. Further, he found a reduced muscle contribution to whole-body protein catabolism in older persons, due to lower muscle mass and slower fractional catabolism. Older adults’ muscles are less active and experience further health and strength decrements due to dietary protein restrictions. Further, he emphasized that protein is needed in stress states (at a higher intake than recommended) to rebound from conditions such as infection and trauma.

Dr. Morais observed that some emerging data are discordant. A study by Short K et al. on postabsorptive whole-body protein kinetics compared a program of aerobic exercise to a resistance program in terms of its effect on body composition.² Results of this study showed that aging is associated with a significant decline in protein turnover and a progressive decline in the body's remodeling processes. However, exercise was associated with increased muscle protein synthesis and performance, irrespective of age. Mixed muscle protein synthesis increased 22% (p <0.05) for older and younger test subjects.

Frailty
In his research on older adults, Dr. Morais observed that significant muscle atrophy is associated with frailty. A study of whole-body protein kinetics and muscle protein breakdown compared 8 frail versus 8 healthy older women subjected to an isoenergetic, isonitrogenous diet for 9 days.³ At the end of the diet period, they tested the effects of protein supplementation in frail subjects raised to match protein intake of the healthy group without a concomitant increase in energy.

The protein-enriched diet resulted in an increase in net endogenous protein balance and a positive nitrogen balance at the end of the diet period.

Dr. Morais stated that the higher muscle protein catabolism associated with frailty may represent an accommodation mechanism through which muscle provides amino acids to maintain visceral mass and function, essential for survival, at the expense of muscle mass. In the study, frail women maintained the capacity to retain nitrogen when given higher protein intakes. Such a diet could convey health benefits if sustained long enough to result in lean tissue accretion.

Insulin Sensitivity and Aging
Dr. Morais addressed protein metabolism resistance. Protein synthesis is regulated by insulin (which has its own receptor in muscle cells): in the fasting state, it reduces rates of protein breakdown, while in the postprandial state, it stimulates protein synthesis as long as there is enough substrate for synthesis. A deficiency or resistance to insulin’s action leads to a negative net protein balance, protein loss, and sarcopenia.

However, evidence that age is associated with insulin resistance is discordant. A study that examined the relationship between insulin action and aging using hyperglycemic clamp experiments⁴ found that age per se is not a significant cause of insulin resistance. In the whole study group, insulin action declined slightly with age but when adjusted for BMI this relationship was no longer statistically significant. A significant BMI-adjusted decrease in insulin action with age was present only in lean (BMI <25 kg/m²) women, in whom percentage fat mass also increased with age (by 0.38% body weight per decade; p = 0.0007).

Other studies support the hypothesis that an age-associated decline in mitochondrial function contributes to insulin resistance in older adults. Dr. Morais discussed a study by Petersen KF et al. that matched young and older subjects for body composition, and tried to eliminate the adiposity factor.⁵ The researchers found that aging was associated with accumulation of fat in muscle and liver tissues due to a decline of mitochondrial function and altered oxidative and phosphorylative activity.

Muscle Protein Anabolism and the Effects of Insulin
A study by Volpi et al. that measured muscle protein synthesis, breakdown, and amino acid transport found that muscle protein anabolism was stimulated by oral amino acids and glucose in older and younger subjects, though the latter increased their rates of protein retention higher than the older comparators.⁶ Dr. Morais attributed such a benefit in the young to the effects of insulin.

Dr. Morais and colleagues tested the hypothesis that hyperinsulinemia stimulates protein synthesis when postabsorptive plasma amino acid (AA) concentrations are maintained.⁷ Subjects were healthy younger and older adults (all older adults had good ADLs and all age groups had a BMI of 22-26 and a nitrogen balance). Infusion rates of glucose were higher in younger versus older participants. Younger participants also had higher rates of protein turnover and synthesis measurements. Protein breakdown was equally supressed in both groups.
Both reduction in absolute fat-free mass and increased adiposity are associated with an altered anabolic action of insulin. Therefore, adiposity is more important to insulin resistance than age alone, and the whole-body anabolic response to hyperinsulinemia decreased with aging, and in women vs. men. This blunted response in older subjects was mediated by insulin’s failure to stimulate protein synthesis. Since amino acids are able to stimulate protein synthesis, older adults might benefit from an increased dietary protein intake to compensate for the insulin resistance of aging.

Conclusion
Dr. Morais concluded that sarcopenia is due in part to aging. Mitochondrial DNA damage leads to decreased function and energy production, and to a reduced capacity of muscle protein synthesis. If mitochondrial function is decreased, energy cannot be used normally and will accumulate, leading to muscle fat infiltration, a recognized cause of insulin resistance. The decrease in muscle protein synthesis itself will lead to sarcopenia, but is aggravated by malnutrition.

Once sarcopenia is present, there is less energy expenditure, which leads to adiposity, and ultimately insulin resistance. The latter can also be exacerbated by inactivity. These factors contribute to a metabolic explanation of sarcopenia of aging.

References

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David Stell, PhD, FRCS(Gen) and William J. Wall, MD, FRCS(C), Department of Surgery and Multi-Organ Transplant Program, London Health Sciences Centre, London, ON.

The process of aging does not produce changes in the liver that can be described as pathological. The major age-related alterations are a reduction in liver mass and a reduction in total blood flow, neither of which interferes with the liver's normal homeostatic functions. In spite of the liver's resilience, however, the aged liver is more vulnerable to injury from toxins, viruses and ischemia, and its capacity to regenerate is slowed. There also is a decline in liver enzymes with aging that affects metabolic clearance of drugs, a finding that has implications for drug dosing in the elderly.
Key words: liver, aging, function, metabolism, injury.