Sarcopénie et vieillissement musculaire

Conférencier : Patrick Dehail, M.D., Ph. D., service de Médecine Physique et Réadaptation & EA 4136, CHU de Bordeaux, Université de Bordeaux 2; Bordeaux, France.

Le D^r Patrick Dehail s'est intéressé aux mécanismes, à l’impact fonctionnel et aux approches thérapeutiques de la sarcopénie et du vieillissement musculaire.

Définition de la sarcopénie
La sarcopénie est une perte progressive de la masse musculaire associée au vieillissement. Sa prévalence est élevée, entre 10 et 24 % de la population âgée de 65 à 70 ans et jusqu'à plus de 30 % après 80 ans.

La sarcopénie se définit par un index de masse musculaire (IMM) (masse musculaire appendiculaire [kg]/taille² [m²]) inférieur à au moins deux écarts-type par rapport à celui d’une population de référence plus jeune¹. Il serait très utile de disposer d’un seuil qui tienne compte de la performance musculaire et qui décrive la perte de masse musculaire associées aux conséquences fonctionnelles.

Chez la personne âgée, le déclin de la masse musculaire est associé à une augmentation de la masse grasse. Il est important de considérer les deux phénomènes, puisque les conséquences de la sarcopénie seront différentes en fonction de la masse grasse.

Modifications du tissu musculaire liées au vieillissement et mécanismes associés
La sarcopénie est associée à des modifications du tissu musculaire, notamment une réduction du nombre de fibres de type II et une atrophie de ces fibres, les fibres de type I étant relativement épargnées (Figure 1). Au niveau moléculaire, le vieillissement est associé à une diminution de l’expression des isoformes des chaînes lourdes de myosine (MHC) de type IIa et IIx, sans grande modification de l’expression de la MHC de type I. On observe également une augmentation du nombre de fibres hybrides, qui vont co-exprimer différents types d’isoformes de MHC.

Les mécanismes impliqués dans le vieillissement musculaire sont notamment des modifications des unités motrices, l'inactivité, la dérégulation de la synthèse protéique musculaire et l’apoptose.

Le vieillissement est associé à une réduction de 25 à 50 % du nombre de motoneurones-a (MN-a). Les MN de petite taille, mieux préservés que les MN de grande taille, vont continuer à innerver les fibres de type I. La perte des MN-a de grande taille est compensée pendant longtemps par un phénomène de bourgeonnement, où les MN de petite taille vont prendre en charge les fibres musculaires orphelines de type II, qui prendront des caractéristiques de type I. Ce phénomène de bourgeonnement a des limites, cependant, et ces nouvelles unités motrices géantes finiront par être perdues. À partir d’un certain seuil, cette perte aura des conséquences fonctionnelles.

On considère l’inactivité comme un facteur étiologique du phénomène sarcopénique. Cependant, on ne sait pas dans quelles proportions l’inactivité est la conséquence des modifications neuromusculaires (phénomène adaptatif) ou contribue à ces changements.

Le D^r Dehail a expliqué que la dérégulation de la synthèse des protéines musculaires est un élément central du phénomène sarcopénique. La séquestration splanchnique détourne les acides aminés vers le foie ou l'intestin. D’autre part, l'insulino-résistance, dont la prévalence augmente avec l'âge, joue un rôle défavorable en augmentant la protéolyse des protéines musculaires. La diminution du taux des hormones anaboliques (testostérone, axe GH-IGF1, DHEA) contribue également à ce trouble. Enfin, l'augmentation du taux des cytokines pro-inflammatoires (notamment l'Il⁶ et le TNF-a) chez la personne âgée stimule le processus protéolytique. La diminution du taux de MGF (facteur qui stimule le pool des cellules satellites), l’augmentation du taux de myostatine (inhibiteur de la croissance musculaire) et l’apoptose contribuent aussi à la sarcopénie.
Le vieillissement est également associé à des troubles de la microcirculation qui affectent le tissu musculaire.

Les personnes âgées présentent fréquemment une malnutrition, une anorexie et une diminution du taux de vitamine D et du nombre de récepteurs VDR à la vitamine D. La prévalence de la carence en vitamine D dépasse les 90 % chez les personnes âgées hospitalisées. La vitamine D agit sur les capacités fonctionnelles du tissu musculaire et sur la synthèse protéique, et il existe une corrélation entre le taux de 25-hydroxy vitamine D (25-OHD) et la perte de force musculaire. Visser et ses collègues ont montré que les personnes qui ont un taux de 25-OHD < 25 nmol/l étaient plus susceptibles de perdre leur force de préhension à trois ans. Une diminution du taux circulant de 25-OHD a également été corrélée à une diminution du temps de marche ou du temps de réalisation d’une épreuve de lever de chaise².

Impact fonctionnel du vieillissement musculaire
Les modifications du tissu musculaire vont retentir sur la performance et la force musculaire. Cette perte de force musculaire commence tôt, mais va rester insignifiante jusqu'à 50-60 ans. C’est surtout la force musculaire isocinétique, concentrique et des membres inférieurs qui est initiatement touchée. De plus, la perte de force musculaire est asymétrique au niveau des groupes musculaires antagonistes.

Le seuil de tolérance en matière de perte fonctionnelle varie en fonction des individus et de la tâche fonctionnelle, mais des auteurs ont proposé des seuils cliniques au-dessous desquels la majorité des sujets connaîtront des problèmes. Par exemple, Janssen et ses collègues ont trouvé qu’un IMM inférieur à 5,75 chez les femmes et 8,5 chez les hommes était corrélé à un niveau plus élevé d’incapacité fonctionnelle³. Ploutz-Snyder et ses collègues estiment qu’un rapport « force isométrique des quadriceps/poids corporel » < 3 Nm/kg est associé à une dégradation des capacités fonctionnelles, notamment celles en rapport avec la locomotion (marche, montée de marches d’escalier, transfert assis-debout)⁴. Lauretani et ses collègues ont proposé une méthode encore plus simple, montrant qu’une force de préhension inférieure à 30 kg pour les hommes ou 20 kg pour les femmes permet d’identifier les personnes âgées ayant une vitesse de marche ou des capacités locomotrices moindres⁵.

Sur le plan fonctionnel, il est important de considérer la perte de puissance musculaire, car elle est impliquée dans beaucoup d'activités basiques importantes pour la personne âgée, comme le transfert assis-debout, la montée de marches d'escalier ou la marche. La puissance musculaire est extrêmement utile en situation de déséquilibre (chute), car elle permet un réajustement postural. Elle permet également aux personnes âgées de conserver leur indépendance.

Avec l'âge, la qualité musculaire (mesure de force par unité de masse musculaire) se dégrade également. Une détérioration de la conduction de la voie corticospinale et une augmentation des co-contractions entre muscle agoniste et antagoniste parasitent le mouvement volontaire. On observe également des modifications des propriétés rhéologiques du muscle squelettique, avec une prolongation du temps nécessaire pour obtenir une contraction musculaire et une augmentation du temps de demi-relaxation. Une diminution de la raideur tendineuse va entraver la transmission de la force musculaire au segment articulaire.

Enfin, le D^r Dehail a parlé de la notion importante de force soutenue (capacité à maintenir un niveau de contraction maximal lors d’un effort soutenu). Le D^r Dehail et ses collègues ont comparé le coefficient d'endurance isocinétique (rapport de force entre les trois dernières contractions musculaires concentriques par rapport aux trois premières) et l'évolution de la perte de force musculaire chez des personnes jeunes et âgées⁶. Les personnes les plus âgées et les plus fragiles (moyenne d'âge : 85 ans) ne montraient pas de perte de force, et leur coefficient d'endurance restait proche de 1. Chez des sujets un peu moins âgés (moyenne d’âge : 75 ans), le coefficient d'endurance passait à 0,92, par rapport à 0,85 chez des sujets jeunes (étudiants). En fait, lors d'un effort soutenu, les personnes plus jeunes vont d’abord utiliser les fibres de type II, puis les fibres de type I. Les personnes âgées fragiles et hospita-lisées vont mettre en jeu directement les fibres de type I, ce qui explique que leur coefficient d'endurance reste proche de 1.

Approches thérapeutiques
Renforcement musculaire
Le renforcement musculaire reste essentiel pour lutter contre la sarcopénie : c’est la méthode qui s’est montrée le plus efficace. Tous les types de renforcement musculaire sont appropriés, mais il faut adapter le mode d'exercice au patient. Les protocoles varient, mais en moyenne il faut compter au moins trois séances par semaine, pendant 12 semaines (temps nécessaire pour obtenir le gain de force maximale).

Durant les trois premières semaines, les performances s’améliorent sans adaptation au niveau nerveux ou musculaire. De la 3^e à la 6^e semaine, le gain de force est le plus important, principalement en raison du mécanisme d'adaptation des unités motrices (meilleur recrutement, augmentation de la fréquence de décharge, meilleure synchronisation) et à une diminution des phénomènes de co-activation musculaire. De la 6^e à la 12^e semaine, ce sont les mécanismes d'adaptation musculaire qui prédominent (légère augmentation de masse musculaire et hypertrophie modérée des fibres). Au-delà de 12 semaines de renforcement musculaire, la personne âgée ne va plus gagner en force musculaire, mais va maintenir la puissance musculaire tant qu’elle continue les exercices au même rythme.

Le D^r Dehail a cité une étude de Yarasheski et ses collègues, qui ont montré que, au terme de deux semaines de renforcement musculaire, la synthèse de protéines musculaires était équivalente chez les sujets jeunes (23-32 ans) et les sujets âgés (78-84 ans)⁷.

Dans une revue systématique, Latham et ses collègues ont montré que les sujets âgés qui suivent un programme de renforcement musculaire améliorent considérablement leur force musculaire (augmentation de 20 à 200 % de la 1 RM [répétition maximale] selon les études)⁸.

Le renforcement musculaire améliore la force et la puissance musculaires, améliore légèrement la vitesse de marche et le temps de transfert assis-debout, et réduit le risque de chute. Néanmoins, on n’en connaît pas bien les conséquences sur les AVQ ou sur la qualité de vie. L’association d’une supplémentation nutritionnelle est importante pour optimiser les résultats chez les personnes âgées malnutries.

Médicaments
Selon le D^r Dehail, la testostérone et l'hormone de croissance (GH) n’améliorent les performances musculaires que pour les sujets hypogonadiques ou ayant une déficience en GH. La DHEA ne montre aucun bienfait en terme de performance musculaire. La vitamine D diminue le risque de chute, mais cet effet bénéfique ne semble pas être directement associé à une amélioration de la force ou de la puissance musculaire.

Les inhibiteurs de l’ECA pourraient s’avérer bénéfiques. Une étude d'observation a montré des résultats positifs sur la puissance et la masse musculaires. Des essais comparatifs sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

D'autres molécules sont à l'étude, comme les SARM (des modulateurs des récepteurs aux androgènes sélectifs), les inhibiteurs de la myostatine ou certains acides aminés (leucine).

Conclusion
La sarcopénie est corrélée à une augmentation de l’incapacité fonctionnelle dans les AVQ, à une augmentation du risque de chute, à un syndrome de fragilité et à un état de dépendance. Elle est également associée à un taux plus élevé de mortalité, notamment chez les personnes âgées hospitalisées, en raison d’une augmentation des infections nosocomiales.

Enfin, la sarcopénie est associée à une augmentation très nette du coût des soins de santé (surcoût d’environ 900 $ par an et par patient âgé sarcopénique aux É.-U.).

Bibliographie

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8. Latham NK, Bennett DA, Stretton CM, et al. Systematic review of progressive resistance strength training in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:48-61.

Sarcopenia and Muscle Aging

Speaker: Patrick Dehail, MD, PhD, Service de Médecine Physique et Réadaptation & EA 4136, CHU de Bordeaux, Université de Bordeaux 2; Bordeaux, France.

Dr. Patrick Dehail focused on the mechanisms and functional impact of and therapeutic approaches to sarcopenia and muscle aging.

Defining Sarcopenia
Sarcopenia is a progressive process of age-related muscle mass (MM) loss. Its prevalence is high, from 10-24% in 65-70-year-olds to over 30% in those over 80 years old.

Sarcopenia is characterized by a muscle mass index (MMI) (appendicular skeletal MM [kg]/height² [m²]) at least two standard deviations lower than the MMI in a younger population.¹ A threshold that takes into account muscle performance and describes MM loss that has a functional impact is of the greatest utility.

In older adults, MM loss is associated with increased fat mass. It is important to take these two processes into account because fat mass affects the consequences of sarcopenia.

Age-related Changes and Mechanisms Involved in Muscle Tissue
Sarcopenia is associated with muscle tissue changes such as a decrease in the number and atrophy of type II skeletal fibres, while type I fibres are more preserved (Figure 1). At the molecular level, aging is associated with a decreased expression of myosin heavy chain (MHC) IIa and IIx isoforms, while the level of expression of MHC I tends to remain constant. There is an increase in the total number of hybrid fibres coexpressing various MHC isoforms.
Mechanisms involved in muscle aging include motor unit changes, inactivity, and the dysregulation of muscle protein synthesis and apoptosis.

The aging process is associated with a 25-50% reduction of the a-motoneurons (a-MN). Small MN, which are more preserved than large a-MN, continue to innervate type I fibres. Over many years, the loss of large a-MN is compensated by a sprouting phenomenon: small MN will take over and innervate orphan type II muscle fibres, which will become type I fibres. Eventually, however, the new giant motor units constituted through the sprouting phenomenon are lost and, beyond a certain threshold, this loss will lead to a functional impact.

Inactivity is viewed as an etiologic factor of sarcopenia. However, it is not known whether inactivity is the consequence of neuromuscular changes (adaptation) or a factor contributing to these changes.

Dr. Dehail described the dysregulation of muscle protein synthesis as playing an important role in sarcopenia. Splanchnic sequestration diverts amino acids to the liver or the intestine. Secondly, insulin resistance, which is more prevalent in older adults, plays a role essentially by increasing proteolysis of muscular proteins. A decreased level of metabolic hormones (testosterone, GH-IGF1 axis, DHEA) also contributes to this dysregulation. Finally, the elevated level of proinflammatory cytokines (in particular, IL6 and TNF-a) seen in older adults stimulates proteolysis. Additionally, decreased MGF levels (a factor that stimulates the pool of satellite cells), and increased level of myostatin (a muscle growth inhibitor) and apoptosis also contribute to sarcopenia.

Aging is also associated with microcirculatory changes that affect muscle tissue.

Malnutrition, anorexia, and decreased vitamin D and vitamin D receptors (VDR) levels are common in older adults. Prevalence of vitamin D deficiency exceeds 90% in hospitalized older adults. Vitamin D affects protein synthesis and the functional capacity of muscle tissue. There is a correlation between the levels of 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) and loss of muscular strength. Visser et al. showed that subjects with a 25-OHD level <25 nmol/l were more likely to lose their grip strength at 3 years. The decline of the circulating levels of 25-OHD was also associated with the decrease of walk speed and time to stand.²

Functional Impact of Muscle Aging
Muscle changes affect muscular performance and strength. Loss of muscular strength starts early but is relatively insignificant until 50-60 years of age. Isokinetic, concentric, and lower limb muscle strength are primarily affected. This loss is asymmetric relative to antagonist muscles.

The threshold of functional decline varies among individuals and also depends on the functional task. However, some authors suggest that there are clinical thresholds under which most persons will experience difficulties. For example, Janssen et al. showed that a MMI below 5.75 for women and 8.5 for men correlates with a higher risk of functional impairment.³ Ploutz-Snyder et al. calculated the ratio of knee extensors isometric strength/body weight, and estimated that a ratio below 3 Nm/kg was associated with a decline in functional ability, especially with locomotion (walk, stair climbing, sit-to-stand).⁴ Lauretani et al. suggest an even simpler method, where an isometric hand grip strength below 30 kg for men and 20 kg for women can allow to identify older persons with a decline in walk time or locomotor ability.⁵

From a functional point of view, loss of muscle power is more important, Dr. Dehail explained. It is required in many important basic activities such as sit-to-stand, stair climbing, or walking. Muscle power is extremely useful in loss of balance situations (falls) where a posture adjustment is necessary, and allows the older adult to remain functionally independent.

Aging is also associated with a reduced muscle quality (defined as the ratio of muscle strength/muscle mass). Voluntary movements are affected by the degradation of central drive conductivity and an increase in agonist-antagonist coactivations.The rheologic properties of skeletal muscle are also modified, with a prolongation of muscle contraction and half-relaxation times. Decreased tendon stiffness will lead to a poorer transmission of muscle strength to the motion segment.

Finally, Dr. Dehail ascribed particular importance to the ability to maintain a contraction level during sustained effort. Dr. Dehail and colleagues compared the “endurance coefficient” (EC) (ratio of the last three isokinetic muscle contractions strength/first muscle contraction strength) and the changes in loss of muscle strength in older and younger adults.⁶ Interestingly, the oldest and most fragile adults (mean age: 85) did not have a loss of strength, and their EC was close to 1. Older individuals (mean age: 75) showed an EC of 0.92, compared to 0.85 in young subjects (students). In fact, during a sustained effort, younger adults will first use type II fibres before switching to type I fibres. Older and hospitalized adults will use type I fibres from the beginning, giving them an endurance coefficient close to 1.

Therapeutic approaches
Resistance strength training
Dr. Dehail described resistance strength training as central to fighting sarcopenia and as the most efficient method available. All types of resistance strength training are suitable, but in practice it is important to adapt the exercises to the patient. Protocols vary, but it is suggested to do at least 3 training sessions per week, for 12 weeks, which is the time necessary for maximal strength gain.

During the first 3 weeks, results improve with no nervous or muscular adaptation. From weeks 3 to 6, strength gain is the highest, mostly due to an adaptation of the motor units (better recruitment, firing rate, and synchronization) and a decrease of muscular coactivations. From weeks 6 to12, muscular adaptations prevail (slight increase of MM and slight fibre hypertrophy). Beyond 12 weeks, no further gain is attained, but strength is maintained as long as the older adult continues training at the same schedule.

Dr. Dehail cited a study by Yarasheski et al. that showed that after 2 weeks of resistance strength training, muscle protein synthesis is similar in older (78-84 years old) and younger (23-32 years old) adults.⁷

In a systematic review, Latham et al. showed that older adults who follow a resistance strength training program gain significant muscle strength (20 to 200% increase of the 1 MR [maximal repetition], according to various studies).⁸
Resistance strength training improves muscle strength and power, and more modestly walking time, and sit-to-stand time, and lowers the risk of falls. However, the impact on ADLs or quality of life are unknown. Nutritional supplementation is also important and improves the results, especially in malnourished older subjects.

Drugs
According to Dr. Dehail, testosterone and growth hormone (GH) only improve muscular performance in hypogonadal individuals or individuals with a GH deficiency. DHEA shows no benefits in terms of muscular performance. Vitamin D lowers the risk of falls, but this benefit does not seem to be linked to improved muscle strength or power.

ACE inhibitors may be beneficial. An observational study showed favorable effects on muscle strength and mass. Controlled studies are needed for confirmation.

Other molecules are being studied, such as SARMs (selective androgen receptor modulators), myostatin antagonists, or some amino acids (leucine).

Conclusion
Sarcopenia is correlated with higher functional impairment of ADLs, and a higher risk of falls, physical frailty, and dependence. It is also associated with higher mortality, especially in sarcopenic hospitalized older adults, as they show a higher incidence of nocosomial infections.

Sarcopenia is associated with a clear increase of health care costs (about $900 extra per older patient/year in the US).

References

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8. Latham NK, Bennett DA, Stretton CM, et al. Systematic review of progressive resistance strength training in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:48-61.

Nadège Chéry, PhD

If physical appearance owes its beauty to strong, shapely muscles, it is a rather short-lived feature of human charm, as nice biceps, sculpted thighs and other graceful or bulging aspects of our musculature eventually wither as we age. Far more than our attractive physique is altered, unfortunately, since with advancing age the loss of muscle strength and mass also greatly contributes to frailty (resulting in falls and fractures).¹ Nevertheless, this undeniable consequence of the aging process is not entirely unavoidable. Indeed, simple, effective strategies that can significantly slow (or perhaps reverse) the age-related decline in muscular performance exist, yet they are often overlooked (or even feared) by the elderly.

In an individual between 30 and 80 years of age, muscle, the largest tissue of the human body,1 undergoes important decreases (up to 40%) in both strength and mass.¹⁰ This age-related loss of muscle strength and mass is typically referred to as "sarcopenia".^3,9,10 The expression "muscle wasting" is also used in geriatric medicine in reference to unintentional loss of weight, when fat mass and fat-free mass decrease, as occurs following starvation (at any age) or in geriatric failure to thrive.^7,8

The extent of the loss of strength is not the same across different types of muscles, and also varies greatly among individuals.