Improving the Lives of Your Aging Male Patients: Considering Whether Testosterone Plays a Meaningful Role

Chair: David Greenberg, BA, MD, *Co-chair of Membership Committee, Canadian Society for the Study of the Aging Male, Toronto, ON; Member Of Executive, Department of Family & Community Medicine, St. Joseph's Health Centre, Toronto, ON.

The Prevalence of Hypogonadism among Men who Have Type 2 Diabetes and/or the Metabolic Syndrome—Is it
Clinically Relevant?

Speaker: Jeremy Gilbert, MD, FRCPC, Endocrinology and Metabolism, Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, ON.

Dr. Jeremy Gilbert addressed the clinical relevance of the association between type 2 diabetes/the metabolic syndrome and hypogonadism among aging males. He described the theme as particularly worthy of attention given the increasingly epidemic status of diabetes and the metabolic syndrome, and their growing prevalence among an aging population.

Referring to a common clinical scenario of low testosterone in the presence of metabolic syndrome, Dr. Gilbert described a 55-year-old male patient complaining of tiredness, poor concentration, low libido, and muscle weakness. The patient’s metabolic state (blood pressure 140/90, waist circumference 102 cm, body mass index [BMI] 29, fasting blood sugar 6.7, cholesterol 5.7, HDL 0.9, LDL 3.5, triglycerides 2.8) corresponded to the metabolic syndrome; his total testosterone level ranked low at 9 nmol/L. How, clinically, should his T level be approached? How concerning is it?

This hypothetical case typifies the kind of patient he sees with metabolic syndrome. Dr. Gilbert emphasized the number of patients with similar health conditions: currently, 2.4 million Canadians have diabetes; additionally, an estimated 570,000 have undiagnosed type 2 diabetes. Approximately 6 million Canadians have pre-diabetes or are at high risk for developing type 2 diabetes. Within the large burden posed by these conditions, certain ethnic and age subgroups have higher levels of disease or disease risk. Currently available data may underestimate disease risk and prevalence, especially among patients of advanced age.

The estimated prevalence of hypogonadism ranges from 20–64%, depending on the study source. Testosterone levels are consistently shown to bear an inverse relationship to BMI. Dr. Gilbert cited data from several studies, including a JAMA meta-analysis of patients with diabetes showing that the prevalence of patients with hypogonadism among patients with type 2 diabetes is 2–3 times higher. The cross-sectional studies examined indicated that testosterone level was significantly lower in men with type 2 diabetes (mean difference, –76.6 ng/dL; 95% confidence interval [CI], –99.4 to –53.6), and prospective studies showed that men with higher testosterone levels (range, 449.6–605.2 ng/dL) had a 42% lower risk of type 2 diabetes (RR, 0.58; 95% CI, 0.39 to 0.87).¹

Dr. Gilbert described the data supporting the association as robust. He cited a Finnish study that assessed the association of low testosterone and sex hormone–binding globulin (SHBG) with the development of the metabolic syndrome and diabetes.² Of the 702 subjects studied (with no diabetes or metabolic syndrome at baseline) 147 developed metabolic syndrome and 57 developed diabetes over the 11-year follow-up. They found that the metabolic syndrome was 2–3 times more common among those with low testosterone. The study authors concluded that hypogonadism is an early marker for disturbances in insulin and glucose metabolism and serves as a predictor of progression to the metabolic syndrome or frank diabetes.

Dr. Gilbert also drew attention to results of the Hypogonadism in Males (HIM) study, which showed the large prevalence of hypogonadism among aging men with the metabolic syndrome.³ Researchers documented the prevalence of hypogonadism via measurements of total testosterone in men aged ≥45 years (mean age was 60.5 years) visiting primary care practices in the United States. They found an overall prevalence of 38%. Importantly, the study captured the comorbid conditions that may occur with hypogonadism in men who present to primary care: the greater the risk factors for metabolic syndrome, the more likely patients were, according to the study, to have lower testosterone.

Given the strong association between the metabolic syndrome and hypogonadism, could treatment of low testosterone correct the components of the metabolic syndrome? It is known that in men with androgen deficiency, testosterone treatment results in improved memory, better mood, stronger libido, better body composition with more lean mass and less body fat, lower body mass, and increased muscle size and strength, as well as improved bone density (Figure 1). But what are the implications of treating hypogonadism for diabetes and/or the metabolic syndrome? The data show that supplemental testosterone leads to generation of muscle, inhibits development of pre-adipocytes, and enhances insulin sensitivity of muscle cells. Dr. Gilbert cited two studies that have examined the correlation.

 

He mentioned a double-blind placebo-controlled crossover study in 24 hypogonadal men with type 2 diabetes that found testosterone replacement therapy significantly improved insulin resistance and improved glycemic control.⁴ Additionally, a second study published in early 2009 of 95 middle-aged to older hypogonadal men showed improvement of markers of the metabolic syndrome upon testosterone administration.⁵

When clinicians encounter a patient in their clinical practice paralleling the symptom profile of the 55-year-old patient with metabolic syndrome of Dr. Gilbert’s example, he recommended that testosterone levels be checked. Those in primary care and internal medicine should consider testosterone more often, he stated.

Given that it has been demonstrated that the odds of having metabolic syndrome are 2–3 times greater in those with hypogonadism, testosterone replacement may be useful clinically to improve parameters of the metabolic syndrome. However, Dr. Gilbert advised that more evidence from large controlled trials is necessary to confirm the clinical utility of testosterone therapy in heart outcomes (e.g., CVD prevention) associated with metabolic syndrome in the context of hypogonadism.

References

1. Ding EL, Song Y, Malik VS, et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295:1288–99.
2. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2004;27:1036–41.
3. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract 2006;60:762–9.
4. Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154:899–906.
5. Haider A, Gooren LJ, Padungtod P, et al. Concurrent improvement of the metabolic syndrome and lower urinary tract symptoms upon normalisation of plasma testosterone levels in hypogonadal elderly men. Andrologia 2009;41:7–13.

Sponsored by an unrestricted educational grant from Solvay Pharma Inc.

L’amélioration de la vie chez les hommes vieillissants : envisager l’importance de la testostérone

Discussion : le lien entre le risque cardiovasculaire et l’hypogonadisme

Conférencier : Juan Carlos Monge, M.D., FRCPC, FACC, Professeur adjoint de médecine, Université de Toronto; Division de cardiologie, Hôpital St. Michael’s, Toronto, ON.

Le D^r Juan Carlos Monge a parlé du rôle de la testostérone dans la régulation du système cardiovasculaire, ainsi que des effets de l’hypogonadisme et du remplacement de la testostérone sur certains facteurs de risque cardiovasculaires. Il a discuté des preuves expérimentales et cliniques en ce qui concerne la carence en testostérone et les effets de la thérapie de remplacement de la testostérone sur le système cardiovasculaire et les risques métaboliques, les effets sur le métabolisme des lipoprotéines, les effets artériels directs et les effets sur la composition corporelle. Il a aussi présenté des données pertinentes provenant de la documentation sur l’oncologie, sur les conséquences de la thérapie de privation androgénique.

En général, la plupart des données démontrent une relation inverse favo-rable entre la concentration plasmatique de testostérone et les événements cardiovasculaires. Dans le système cardiovasculaire, la testostérone fonctionne au moyen de récepteurs des androgènes. Certaines activités de la testostérone dans le système cardiovasculaire dépendent de l’endothélium. La testostérone active l’oxyde nitrique synthase (ONS); la ONS, initialement caractérisée comme un vasodilatateur, est la marque de la santé endothéliale. La ONS qui est biodisponible promeut une bonne santé puisqu’elle possède une activité fibrinolytique et a un effet antithrombotique et antiprolifératif. En général, les facteurs de risques cardiovasculaires réduisent la biodisponibilité de la ONS. Le tabagisme, l’hypertension et la dyslipidémie ont tous des effets nuisibles sur la ONS. Un parallèle s’établit entre la testostérone et les effets dilatoires de la ONS.

Certains des effets de la testostérone dérivent de l’action de l’œstrogène puisque la testostérone qui peut prendre une forme aromatique se transforme en œstradiol qui a un effet antioxydant cardioprotecteur. Des effets sont aussi observés par rapport au niveau de production de lipoprotéines et il existe une corrélation avec la réduction du taux de cholestérol LDL, l’obésité centrale réduite, etc.
Le D^r Monge a discuté d’une étude traitant de la relation longitudinale entre la testostérone endogène et les facteurs de risque de la maladie cardiovasculaire chez les hommes d’âge moyen, dont les participants faisaient parti de l’Étude d’intervention sur les multiples facteurs de risque (MRFIT) (Figure 1).¹ Cette importante étude était composée de 400,000 patients américains âgés de 40 à 60 ans qui ont été suivis pour une période de 13 ans afin de déterminer si un changement dans le taux de testostérone était associé à un changement des facteurs de risque de la maladie cardiovasculaire. Les résultats publiés ont démontré une baisse graduelle du taux total de testostérone avec l’âge. D’après les auteurs, la baisse du taux de testostérone endogène observée avec l’âge chez les hommes serait potentiellement associée avec des changements défavorables du taux de triglycérides et du cholestérol des lipoprotéines de haute densité. Le lien entre la baisse du taux de testostérone observée avec l’âge et la baisse du HDL a persisté même après avoir pris en compte d’autres facteurs de risque tels que l’obésité et d’autres covariables du mode de vie.

 

Le D^r Monge a aussi passé en revue une étude de Feldman et coll., dont les données proviennent de l’Étude du Massachusetts du vieillissement de l’homme, sur le stéroïde surrénal déhydroépiandrostérone (DHA) et son sulfate (S-DHA), qui confèrent une protection contre la cardiopathie ischémique (CI) chez les hommes.² L’étude a investigué la possibilité que le taux de sérum de la DHA ou de la S-DHA puisse prédire l’incidence de la CI au cours d’une période de 9 ans. Les auteurs ont signalé une association entre de faibles taux de testostérone et la CI : il était significativement plus probable que les participants de l’étude dont le sérum de S-DHA se trouvait dans le quartile inférieur en début d’étude (<1.6µg/ml), souffrent d’une CI avant le suivi (rapport de cotes corrigé = 1.60, intervalle de confiance de 95 pour cent : 1.07, 2.39; p = 0.02), séparément des facteurs de risque connus, à savoir l’âge, l’obésité, le diabète, l’hypertension artérielle, le tabagisme, le taux de lipides sériques, la consommation d’alcool et l’activité physique. Le faible taux de DHA était également prédictif, appuyant les preuves antérieures qu’un faible taux de DHEA et de S-DHA, laissent présager une CI.

Une étude de Muller et coll. qui a examiné le rôle protecteur des hormones sexuelles endogènes dans le développement de l’athérosclérose chez les hommes vieillissants, a mesuré l’épaisseur des parois intima-media de la carotide afin d’étudier les hormones sexuelles endogènes et la progression de l’athérosclérose.³ Ils ont découvert qu’un faible taux de testostérone libre était lié à l’épaisseur des parois intima-media de l’artère carotide chez les aînés. L’association était indépendante des facteurs de risque cardiovasculaires (p. ex., indice de masse corporelle, rapport taille-hanches, présence de l’hypertension et du diabète, le tabagisme, etc.)

D’autres études trouvées pertinentes par le D^r Monge, dont celles qui ont examiné la relation entre la carence en androgène et la santé cardiovasculaire aussi bien que la santé métabolique, sont entre autres l’étude de Rosano et coll.⁴ qui a démontré qu’un faible taux de testostérone plasmatique est associé à l’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les hommes souffrant d’angine de poitrine; l’étude de Blouin et coll.⁵ qui a investigué le taux d’androgène en présence du syndrome métabolique, a démontré une corrélation négative significative entre le taux d’androgène et les mesures d’adiposité, la distribution de la masse adipeuse et les variables de risque métaboliques; une autre étude de Muller et coll. 6 a déterminé que chez les hommes vieillissants, un taux total plus élevé de testostérone, la biodisponibilité de la testostérone et le taux de globuline liant les hormones sexuelles, sont associés de façon indépendante à une augmentation de la sensibilité à l’insuline et à un risque réduit du syndrome métabolique, séparément du taux d’insuline et des mesures de la composition corporelle.

Le D^r Monge a également passé en revue la documentation sur l’oncologie où les conséquences de la thérapie de privation androgénique (TPA) sur les facteurs de risque métaboliques on été étudiés.⁷ Les hommes qui suivent une TPA à long terme connaissent une prévalence plus élevée du diabète et du syndrome métabolique par rapport au groupe témoin. De plus, chez les hommes qui suivent une TPA, la morta-lité cardiovasculaire est plus élevée, une association corroborée par une étude de Tsai et coll.⁸
Le D^r Monge a conclu que la testostérone exerce plusieurs effets potentiellement avantageux sur le système cardiovasculaire. Un faible taux de testostérone et une thérapie de privation androgénique sont liés à des changements défavorables du profil de facteurs de risque cardiovasculaires. Il a exprimé, tel que l’a fait le D^r Jeremy Gilbert, que d’autres essais contrôlés randomisés sont essentiels pour appuyer les preuves présentées par ces études, qui suggèrent que la testostérone a des effets cardioprotecteurs. Cependant, si un patient qui possède des facteurs de risque métaboliques et cardiovasculaires nécessite une thérapie de remplacement de la testostérone, il existe de considérables preuves pour apaiser les inquiétudes des physiciens que la testostérone aggraverait quelconques symptômes cardiovasculaires qui se manifestent chez le patient, et qu’en fait, une thérapie exogène pourrait amélio-rer ces symptômes.

Références :

1. Zmuda JM, Cauley JA, Kriska A, et al. Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men. A 13-year follow-up of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants. American J Epidemiol 1997;146:609–17.
2. Feldman HA, Johannes CB, Araujo AB, et al. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidemiol 2001;153:79–89.
3. Muller M, van den Beld AW, Bots ML, et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation 2004;109:2074–9.
4. Rosano GM, Sheiban I, Massaro R, et al. Low testosterone levels are associated with coronary artery disease in male patients with angina. Int J Impot Res 2007;19:176–182.
5. Blouin K, Després JP, Couillard C, et al. Contribution of age and declining androgen levels to features of the metabolic syndrome in men. Metabolism 2005;54:1034–40.
6. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, et al. Endogenous sex hormones and metabo-lic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2618–23.
7. Shahani S, Braga-Basaria M, Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer and metabolic risk for atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2042–9.
8. Tsai HK, D’Amico AV, Sadetsky N, et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007;99:1516–24.

Symposium parrainé par Solvay.

L’amélioration de la vie chez les hommes vieillissants : envisager l’importance de la testostérone

Président : David Greenberg, B.A., M.D., co-président du comité d’adhésion, Canadian Society for the Study of the Aging Male, Toronto, ON; membre de la direction, département de la médecine familiale et communautaire, St. Joseph's Health Centre, Toronto, ON.

La prévalence de l’hypogonadisme parmi les hommes souffrant du diabète de type 2 ou du syndrome métabolique — est-ce pertinent sur le plan clinique?

Conférencier : Jeremy Gilbert, M.D., FRCPC, Endocrinologie et métabolisme, Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, ON.

Le D^r Jeremy Gilbert a discuté de la pertinence clinique du lien entre le diabète de type 2/ le syndrome métabolique, et l’hypogonadisme parmi les hommes vieillissants. Il a souligné que c’est un thème qui mérite une certaine attention, étant donné la situation épidémique croissante du diabète et du syndrome métabolique, et leur prévalence croissante chez une population vieillissante.
À titre d’exemple d’un scénario cli-nique commun où il y a un faible taux de testostérone en présence du syndrome métabolique, le D^r Gilbert a décrit un patient de sexe masculin âgé de 55 ans se plaignant de fatigue, mauvaise concentration, baisse de la libido et faiblesse musculaire. L’état métabolique du patient (pression artérielle de 140/90, tour de taille de 102 cm, indice de masse corporelle [IMC] de 29, une glycémie à jeun de 6.7, cholestérol de 5.7, HDL de 0.9, LDL de 3.5, triglycérides de 2.8) correspondait au syndrome métabolique; il possédait un faible taux total de testostérone de 9 nmol/L. Comment ce taux de testostérone devrait-il être envisagé de façon clinique? Jusqu’à quel point la situation est-elle inquiétante?

Ce cas hypothétique est caractéristique du type de patient qu’il rencontre, qui souffre du syndrome métabolique. Le D^r Gilbert a souligné le fait que d’autres patients souffrent de conditions de santé semblable : 2.4 millions de Canadiens souffrent actuellement du diabète; de plus, on estime que 570,000 souffrent de diabète de type 2 non diagnostiqué. Approximativement 6 millions de Canadiens sont atteints de prédiabète ou sont à haut risque de développer le diabète de type 2. Cet important fardeau posé par ces conditions comprend certains sous-groupes d’ethnicité et d’âge où les taux de maladie ou de risque de maladie sont plus élevés. Les données actuellement disponibles sous-estiment possiblement le risque et prévalence de maladie, surtout parmi les patients d’âge avancé.

La prévalence estimée de l’hypogonadisme varie entre 20 et 64 %, d’après l’étude. Il a été démontré de façon consistante que les taux de testostérone ont une relation inverse à l’IMC. Le D^r Gilbert a cité des données de plusieurs études, y compris une méta-analyse du JAMA chez des patients diabétiques, démontrant que la prévalence de patients souffrants d’hypogonadisme parmi des patients atteints du diabète de type 2 est de 2 à 3 fois plus élevée. Les études transversales étudiées indiquent que les taux de testostérone sont significativement plus faibles chez les hommes souffrant de diabète de type 2 (différence moyenne, –76.6 ng/dL; intervalle de confiance [IC] à 95 %, -99.4 à –53.6). Des études prospectives ont démontré qu’un taux plus élevé de testostérone chez les hommes (étendue de 449.6 à 605.2 ng/dL) les rend 42 % moins susceptibles d’être atteint du diabète de type 2 (RR, 0.58; IC à 95 %, 0.39 à 0.87).¹

Le D^r Gilbert a énoncé que les données qui supportent le lien sont robustes. Il a cité une étude finlandaise qui a évalué le lien entre un faible taux de testostérone et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), et le développement du syndrome métabolique et du diabète.² De tous les 702 sujets étudiés (sans diabète ou syndrome métabolique en début d’étude), 147 ont développé le syndrome métabolique et 57 ont développé le diabète, au cours des 11 années du suivi. Il a été constaté que le syndrome métabolique est 2 à 3 fois plus commun parmi ceux avec un faible taux de testostérone. Les auteurs de l’étude ont conclu que l’hypogonadisme est un indicateur précoce des perturbations de l’insuline et du métabolisme du glucose, et peut donc prédire la progression au syndrome métabolique ou au diabète.

Le D^r Gilbert a aussi souligné les résultats de l’étude, L’hypogonadisme chez les hommes, où une prévalence importante d’hypogonadisme parmi les hommes vieillissants atteints du syndrome métabolique a été démontrée.³ Les chercheurs ont documenté la prévalence de l’hypogonadisme en mesurant les taux complets de testostérone chez les hommes âgés de ≥45 ans (âge moyen de 60.5 ans) visitant des pratiques de soins primaires aux États-Unis. Ils ont observé une prévalence totale de 38 %. L’étude a démontré, ce qui est important, lesquels des facteurs de comorbidité peuvent se manifester chez les hommes atteints d’hypogonadisme recevant des soins primaires : plus les risques d’être atteint du syndrome métabolique sont élevés, plus il est probable que les taux de testostérone des patients soient faibles. Puisqu’il existe un lien important entre le syndrome métabolique et l’hypogonadisme, serait-il possible de corriger les composantes du syndrome métabolique en ajustant les taux de testostérone? Il est un fait établi que chez les hommes souffrant d’une carence androgénique, un traitement de remplacement de testostérone entraîne une amélioration de la mémoire, une meilleure humeur, une augmentation de la libido, une meilleure composition corporelle avec plus de masse maigre et moins de réserves de gras, une masse corporelle plus faible, et une augmentation du volume et de la force des muscles, aussi bien qu’une meilleure densité osseuse (Figure 1). Mais quelles sont les implications du traitement de l’hypogonadisme pour le diabète ou le syndrome métabolique? Les données démontrent que des suppléments de testostérone entraînent la croissance des muscles, empêchent le développement des préadipocytes et augmentent la sensibilité des cellules musculaires à l’insuline. Le D^r Gilbert a cité deux études qui ont analysé cette corrélation.

 

Il a parlé d’un essai croisé à double insu, contrôlé par placébo, chez 24 hommes souffrant d’hypogonadisme et de diabète de type 2, où il fut démontré que la thérapie de remplacement de la testostérone améliore significativement l’insulinorésistance et le contrôle glycémique.⁴ De plus, une deuxième étude publiée en début de 2009, chez 95 hommes d’âge moyen et d’âge plus avancé, atteints d’hypogonadisme, démontra une amélioration des indicateurs du syndrome métabolique après l’administration de la testostérone.⁵
Le D^r Gilbert a recommandé que lorsqu’un patient se présente en clinique avec des symptômes équivalents à ceux du patient de 55 ans souffrant du syndrome métabolique, tel son exemple, qu’une vérification des taux de testostérone soit faite. Il affirme que les cliniciens qui offrent des soins de santé primaire et qui travaillent en médecine interne devraient plus fréquemment prendre la testostérone en considération.

Étant donné qu’il a été démontré que la probabilité d’être atteint du syndrome métabolique est de 2 à 3 fois plus élevée chez ceux souffrant d’hypogonadisme, le remplacement de la testostérone pourrait s’avérer d’une utilité clinique pour améliorer les paramètres du syndrome métabolique. Le D^r Gilbert a cependant conseillé que des données additionnelles d’essais comparatifs plus considérables sont nécessaires pour démontrer l’utilité clinique de la thérapie de remplacement de la testostérone pour des résultats cardiologiques (p. ex. maladie cardio-vasculaire) liés au syndrome métabolique dans le contexte de l’hypogonadisme.

Références

1. Ding EL, Song Y, Malik VS, et al. Sex diffe-rences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295:1288–99.
2. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2004;27:1036–41.
3. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract 2006;60:762–9.
4. Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154:899–906.
5. Haider A, Gooren LJ, Padungtod P, et al. Concurrent improvement of the metabolic syndrome and lower urinary tract symptoms upon normalisation of plasma testosterone levels in hypogonadal elderly men. Andrologia 2009;41:7–13.

Symposium parrainé par Solvay.

 

Improving the Lives of Your Aging Male Patients: Considering Whether Testosterone Plays a Meaningful Role

Discussing the Association between Cardiovascular Risk and Hypogonadism

Speaker: Juan Carlos Monge, MD, FRCPC, FACC, Associate Professor of Medicine, University of Toronto; Division of Cardiology, St. Michael’s Hospital, Toronto, ON.

Dr. Juan Carlos Monge spoke about the role of testosterone in the regulation of the cardiovascular system, as well as about the effects of hypogonadism and testosterone replacement on some cardiovascular risk factors. He discussed the experimental and clinical evidence concerning testosterone deficiency and testosterone replacement therapy’s effects on the cardiovascular system and metabolic risks, effects on lipoprotein metabolism, direct arterial effects, and effects on body composition, as well as relevant data from the oncology literature on the consequences of androgen deprivation therapy.

Generally, most data show an inverse, favourable relationship between plasma testosterone and cardiovascular events. Testosterone functions in the cardiovascular system via androgen receptors. Some of the activities of testosterone in the cardiovascular system depend on the endothelium. Testosterone activates nitric oxide synthase (NOS); NOS, which was first characterized as a vasodilator, is the hallmark of endothelial health. Bioavailable NOS promotes good health as it has fibrinolytic activity and is antithrombotic and antiproliferative. The cardiovascular risk factors in general decrease the bioavailability of NOS. Smoking, hypertension, and dyslipidemia all have deleterious effects on NOS. Testosterone parallels the dilatory effects of NOS.

Some of testosterone’s effects are mediated by estrogen as aromatizable forms of testosterone are converted to estradiol, which has cardioprotective antioxidant effects. There are also effects on the level of lipoprotein production and a correlation with lowered LDL cholesterol, decreased central obesity, etc.

Dr. Monge discussed a study of the longitudinal relationship between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men, which followed the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) participants (Figure 1).¹ This was a large trial of 400,000 US patients between 40–60 years of age who were followed for 13 years to determine if changes in total testosterone related to changes in cardiovascular disease risk factors. Published results reported a gradual decline in total testosterone levels with advancing age. Decreases in endogenous testosterone levels with age in men were associated with potentially unfavourable changes in triglycerides and high density lipoprotein cholesterol, according to the authors. The association between declining testosterone levels with age and a decrease in HDL persisted despite controlling for other risk factors such as obesity and other lifestyle covariates.

 

Dr. Monge also reviewed a study by Feldman et al., using data from the Massachusetts Male Aging Study, on the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate (DHEAS), which have been characterized as protective against ischemic heart disease (IHD) in men.² The study investigated whether serum levels of DHEA or DHEAS could predict incident IHD over a 9-year interval. The authors reported an association between low testosterone levels and IHD: study participants with serum DHEAS in the lowest quartile at baseline (<1.6 microg/ml) were significantly more likely to incur IHD by follow-up (adjusted odds ratio = 1.60, 95 percent confidence interval: 1.07, 2.39; p = 0.02), independently of known risk factors including age, obesity, diabetes, hypertension, smoking, serum lipids, alcohol intake, and physical activity. Low serum DHEA was similarly predictive, confirming prior evidence that low DHEA and DHEAS are predictive of IHD.

A study by Muller et al. of aging men that examined the protective role of endogenous sex hormones in the development of atherosclerosis in aging men used measurements of carotid intima-media thickness to study endogenous sex hormones and progression of atherosclerosis.³ They found that low free testosterone levels were related to intima-media thickness of the carotid artery in older men. The association was found to be independent of cardiovascular risk factors (e.g., body mass index, waist-to-hip ratio, presence of hypertension and diabetes, smoking, etc.).

Other studies Dr. Monge found relevant included those that examined the relationship between androgen deficiency and cardiovascular as well as metabolic health, such as the study by Rosano et al.⁴ that found low plasma testosterone to be involved with the increased risk of coronary artery disease in male patients with angina; the Blouin et al. study,⁵ which investigated androgen levels in Metabolic syndrome and found significant negative correlations between androgen levels and adiposity measures, body fat distribution, and metabolic risk variables; another study by Muller et al.⁶ which found that higher total testosterone, bioavailable testosterone and sex hormone-binding globulin levels in aging males are independently associated with increased insulin sensitivity and reduced risk of the metabolic syndrome, independent of insulin levels and body composition measurements.

Dr. Monge also reviewed the oncology literature that has investigated the consequences of androgen deprivation therapy (ADT) on metabolic risk factors.⁷ Men undergoing long-term ADT experience higher prevalence of diabetes and metabolic syndrome compared with controls. Furthermore, men undergoing ADT also experience higher cardiovascular mortality, an association corroborated in a study by Tsai et al.⁸

Testosterone exerts several potentially beneficial effects on the cardiovascular system, Dr. Monge concluded. Low testosterone levels and androgen-deprivation therapy are associated with adverse changes in the cardiovascular risk factor profile. He echoed Dr. Jeremy Gilbert’s call for more randomized controlled trials to strengthen the evidence presented by these studies that point to testosterone’s cardioprotective effects. However, he stated that physicians can feel reassured that if a patient with metabolic and cardiovascular risk factors is in need of testosterone therapy, there is substantial evidence to allay concerns that testosterone will aggravate any cardiovascular symptoms he is experiencing and that exogenous therapy may indeed improve those symptoms.

References:

1. Zmuda JM, Cauley JA, Kriska A, et al. Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men. A 13-year follow-up of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants. American J Epidemiol 1997;146:609–17.
2. Feldman HA, Johannes CB, Araujo AB, et al. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidemiol 2001;153:79–89.
3. Muller M, van den Beld AW, Bots ML, et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation 2004;109:2074–9.
4. Rosano GM, Sheiban I, Massaro R, et al. Low testosterone levels are associated with coronary artery disease in male patients with angina. Int J Impot Res 2007;19:176–182.
5. Blouin K, Després JP, Couillard C, et al. Contribution of age and declining androgen levels to features of the metabolic syndrome in men. Metabolism 2005;54:1034–40.
6. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2618–23.
7. Shahani S, Braga-Basaria M, Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer and metabolic risk for atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2042–9.
8. Tsai HK, D’Amico AV, Sadetsky N, et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007;99:1516–24.

Sponsored by an unrestricted educational grant from Solvay Pharma Inc.