Télomères, télomérase et vieillissement

Conférencière : Chantal Autexier, Ph. D., Institut Lady Davis de recherches médicales, Hôpital général juif et Centre Bloomfield de recherche sur le vieillissement; départements de médecine et d’anatomie et de biologie cellulaire, Université McGill, Montréal (Québec).

La D^re Chantal Autexier a discuté du rôle des télomères dans le maintien de l’intégrité génétique et cellulaire, et du rôle de la perturbation des télomères dans la sénescence cellulaire et le vieillissement.

Télomères : description et rôle dans l’intégrité cellulaire
Les télomères sont des séquences répétitives d’ADN non codant (TTAGGG) qui protègent les extrémités des chromosomes eucaryotes linéaires. Chez les hommes, un complexe shelterin, formé de six protéines, se lie aux télomères¹. La structure et la taille des télomères sont importantes pour le maintien de l’intégrité cellulaire (Figure 1). Les télomères empêcheraient les mécanismes de réponse aux lésions cellulaires de considérer les extrémités des chromosomes linéaires comme des cassures d’ADN double brin (notamment comme des lésions chromosomiques provoquées par des stress, tels que des radiations ionisantes). Une perturbation de la structure ou de la taille du télomère peut entraîner des fusions entre les extrémités des chromosomes, une instabilité et des anomalies chromosomiques, et des troubles de la division cellulaire (sénescence cellulaire; mort cellulaire; les cellules deviennent cancéreuses).

La majorité des cellules de l’orga-nisme sont incapables de conserver la taille du télomère d’une division à l’autre, car la machine de réplication de l’ADN est incapable de répliquer la totalité des extrémités chromosomiques. Par conséquent, le télomère se raccourcit avec chaque division cellulaire. Une fois une certaine limite atteinte (la limite de Hayflick), la majorité des cellules sortent du cycle cellulaire et rentrent en sénescence. Cependant, une petite proportion de cellules est capable de réintégrer le cycle cellulaire : ce phénomène est en général associé à une élongation des télomères et à une expression de la télomérase, une enzyme impliquée dans la formation et le maintien des télomères. Bodnar et ses collègues ont montré qu’une expression forcée de la télomérase inhibe la perte des télomères et l’arrêt de la croissance de fibroblastes humains normaux en culture, et suffit à l’élongation du télomère et à l’immortalisation cellulaire (prolongation de la durée de vie)². À la différence de la majorité des cellules, certaines cellules, comme les cellules souches, les cellules de la lignée germinale et 85 % des cellules cancéreuses, expriment la télomérase. Par conséquent, ces cellules sont capables de maintenir la taille et la structure des télomères durant un grand nombre de cycles de division cellulaire.

Raccourcissement des télomères, sénescence cellulaire et vieillissement tissulaire
On appelle sénescence réplicative le processus par lequel une cellule sort du cycle cellulaire. Ce processus peut être déclenché par différents stress, comme des lésions dues aux radiations ou un stress oxydatif^3,4. Dans de nombreux cas, une perte de l’intégrité des télomères est responsable de la sénescence ou y est associée.

Le cycle cellulaire est contrôlé par de multiples mécanismes de vérification qui détectent les lésions de l’ADN, activent les mécanismes de réparation et déclenchent la mort cellulaire lorsque les lésions ne peuvent être réparées. Les suppresseurs de tumeurs sont d’importants régulateurs du cycle cellulaire. Ils régulent la sénescence et la mort cellulaire, veillant à ce que toute cellule très abîmée meurt ou arrête de se diviser. Lorsque ces protéines de contrôle sont absentes ou ne fonctionnent pas correctement, les cellules porteuses de lésions continuent à se développer. Bien que les suppresseurs de tumeurs protègent un organisme, en empêchant l’accumulation de cellules abîmées, ils contribuent également au vieillissement tissulaire. En effet, à mesure que les cellules abîmées qui rentrent en sénescence sont