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osteoporosis

Osteoporotic Vertebral Compression Fractures: Diagnosis and Management

Osteoporotic Vertebral Compression Fractures: Diagnosis and Management

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Michael M.H. Yang, MD, M.Biotech,1 W. Bradley Jacobs, MD, FRCSC,2

1Division of Neurosurgery, Department of Clinical Neuroscience, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.
2Division of Neurosurgery, Department of Clinical Neuroscience, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

CLINICAL TOOLS

Abstract: Osteoporotic vertebral compression fractures (VCFs) are the most common fragility fracture and have significant impact on numerous indices of health quality. High risks patients should be identified and appropriate preventative therapy initiated. The majority of VCFs can be managed in a non-operative fashion, with analgesia as required to support progressive mobilization. Patients who fail non-operative measures may be considered for percutaneous vertebral augmentation. However, the efficacy of these procedures in altering the natural history of recovery is controversial. Surgery has a limited role in the initial management of VCFs and is typically restricted to the rare circumstance of VCF associated with acute neurological dysfunction.
Key Words: osteoporosis, vertebral compression fracture, vertebroplasty, kyphoplasty.

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www.cfpc.ca/Mainpro_M2

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1. Osteoporosis is under diagnosed in Canada. Early diagnosis, fragility fracture risk stratification and initiation of preventative treatment is important, as osteoporotic vertebral compression fractures (VCFs) have a significant associated personal and societal health utility cost.
2. Patients suspected of having a VCF should have an AP and lateral X-ray of the suspected region. If VCF is confirmed, an upright X-ray should be performed to assess for stability. CT and/or MR imaging has limited utility in the absence of red flag signs or symptoms.
3. VCFs should be managed with initiation of an appropriate pain management regiment, early bed rest as required for pain control and gradual mobilization. Patients with refractory pain 4–6 weeks after onset can be considered for percutaneous vertebral cement augmentation (e.g. vertebroplasty), although the clinical efficacy of such procedures remains unclear.
A few screening measurements can be performed in the office setting to help significantly improve the likelihood of detecting a VCF on radiological studies. They include prospective height loss of greater than 2cm or a height loss, or a height loss based on history of more than 6cm, a rib-to-pelvis distance of less than 2 fingerbreadths, or an occipital-to-wall distance greater than 5cm.
Most patients with osteoporotic VCFs do not need a referral to a spine surgeon. Acute pain from a new VCF usually improves over a period of 6 weeks. Non-operative management should follow the WHO analgesic ladder starting with acetaminophen/NSAIDs followed by opioids, as necessary. The goal of treatment is to provide pain relief and facilitate early functional rehabilitation.
Patients with high or medium 10-year fracture risk should be considered for pharmacotherapy to prevent the progression of low bone mineral density and osteoporotic fractures.
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Bone Mineral Density: What Is Its Relationship to Heart Disease?

Bone Mineral Density: What Is Its Relationship to Heart Disease?

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Wilbert S. Aronow, MD, FACC, FAHA, AGSF, FCCP, Divisions of Cardiology, Geriatrics, and Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY, USA.

Low bone mineral density (BMD) is associated with obstructive coronary artery disease (CAD); this article reviews several recent studies that have demonstrated the association. In one study, for every 1-unit reduction in femoral neck T score, a 0.23 minute decrease in treadmill exercise duration was found after values were adjusted for age and other patient characteristics (95% confidence interval [CI], 0.11–0.35, p<0.001). For every 1-unit reduction in femoral neck T score, there was a 22% increased risk of myocardial ischemia after values were adjusted for age and other patient characteristics (95% CI, 1.06–1.41, p = 0.004). Overall after adjustments, patients with a low BMD who were referred for exercise echocardiographic stress testing had a 43% greater risk of myocardial ischemia than did patients with normal BMD referred for exercise echocardiographic stress testing (95% CI, 1.06–1.94, p = 0.02). Reduced physical activity may contribute to both low BMD and CAD through the development of atherosclerotic vascular disease.
In a second study, stress test-induced myocardial ischemia developed in 95 of 254 patients (37%) with osteoporosis, in 81 of 260 patients (31%) with osteopenia, and in 62 of 251 patients (25%) with normal BMD (p= 0.009) (p= 0.002 comparing osteoporosis with normal BMD; p=0.007 comparing osteoporosis or osteopenia with normal BMD). Patients with osteoporosis or osteopenia had a 1.7 times higher chance of stress test-induced myocardial ischemia than those with normal BMD after controlling the confounding effects of systemic hypertension, diabetes mellitus, body mass index, and age.
Key words: osteoporosis, osteopenia, bone mineral density, coronary artery disease, myocardial ischemia.

Viser le ligand RANK augmente la densité minérale osseuse chez les femmes ménopausées : résultats d’essais de phase 3

Viser le ligand RANK augmente la densité minérale osseuse chez les femmes ménopausées : résultats d’essais de phase 3

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Le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG dans la perte osseuse : nouvelles perspectives

Viser le ligand RANK augmente la densité minérale osseuse chez les femmes ménopausées : résultats d’essais de phase 3

Conférencière : Alexandra Papaioannou, M.D., M.Sc., FRCPC, Professeure, Directrice du département de médecine, Université McMaster, Gériatre, Hamilton Health Sciences Centre, Hamilton, ON.

La Dre Alexandra Papaioannou a passé en revue les résultats d’essais de phase 3 sur le dénosumab qu’elle a décrit comme un « nouveau produit passionnant » qui fait l’objet de recherches. Tel que l’a expliqué le Dr Robert Josse, le dénosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) entièrement humain qui se lie avec haute affinité et spécificité au ligand RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B) (RANKL) humain. RANKL est un médiateur essentiel de l’activité des ostéoclastes.1-3 La Dre Papaioannou a noté que les essais cli-niques n’ont jusqu’ici pas découvert d’anticorps neutralisants1,3 et que les effets du dénosumab sur la résorption osseuse semblent être réversibles.3

Le dénosumab qui réduit les marqueurs du renouvellement des cellules osseuses est administré par injection sous-cutanée tous les 6 mois, ce qui est avantageux chez une population plus âgée. Il a une demi-vie de ~25 à 46 jours.4

La Dre Papaioannou a passé en revue quatre études de phase 3 sur le dénosumab en présence d’ostéopénie ou d’ostéoporose postménopausique.

L’étude DEFEND était une étude randomisée à double insu, contrôlée par placebo qui visait à déterminer si un traitement par dénosumab pourrait prévenir la perte osseuse de la colonne lombaire chez les femmes ménopausées souffrant d’ostéopénie (Figure 1).4



 


Cette étude de 2 ans sur 332 femmes ménopausées de l’Amérique du Nord chez lesquelles la quantité de tissu osseux était faible a étudié les effets du dénosumab ou d’un placébo chez les patientes dont la densité minérale osseuse (DMO) à la colonne lombaire était de –1.0 à –2.5, qui ne répondaient pas aux critères pour l’ostéoporose et qui n’avaient jamais subi de fractures. L’âge moyen était de 58 ans, ce qui constitue une population plutôt jeune, comme l’a noté la Dre Papaioannou. La valeur de base moyenne du score-T de la DMO à la colonne lombaire des participantes était de –1.61. Les patientes ont reçu par randomisation, soit 60 mg de dénosumab, soit un placebo pendant une période de 2 ans. Toutes les patientes ont reçu chaque jour, ≥1000 mg de calcium et ≥400 UI de vitamine D. Le paramètre primaire était la variation en pourcentage de la DMO à la colonne lombaire à 24 mois. Les résultats publiés ont démontré qu’un traitement par dénosumab entraîne des augmentations de la DMO significativement plus importantes pour tous les endroits mesurés, comparativement au placebo (P < 0.05; 95 % intervalle de confiance [IC]). La DMO à la colonne lombaire a vu une augmentation dépassant la valeur de base par 6.5 % dans le groupe dénosumab, comparativement à une baisse de 0.6 % dans le groupe placebo. Des effets secondaires se sont produits dans chaque groupe, les plus communs étant l’arthralgie, la rhinopharyngite et les maux de dos. Il y avait une légère tendance de sérieux évènements indésirables dans le groupe dénosumab.

L’étude DECIDE était une étude randomisée à double insu, comparative avec traitement de référence, qui a évalué les effets du dénosumab comparativement à l’alendronate sur la variation en pourcen-tage de la DMO à la hanche totale à 12 mois, sur 1189 femmes ménopausées.5 Ceci était une étude de non-infériorité sur des femmes ménopausées (≥ 12 mois) avec une faible quantité de tissu osseux et un score-T ≤ –2.0 à la colonne lombaire et à la hanche totale. L’âge moyen des participantes était de 64 ans; ~24 % avaient préalablement reçu une thérapie médicale pour l’ostéoporose et jusqu’à 50 % avaient déjà subi une fracture. Les patientes ont reçu par randomisation des injections de dénosumab (60 mg tous les 6 mois) en plus d’un placebo oral chaque semaine ou de l’alendronate orale chaque semaine (70 mg) en plus d’injections sous-cutanées du placebo tous les 6 mois. Le paramètre primaire était un changement de la DMO à la hanche totale après une période de 1 an. Les résultats publiés ont démontré qu’un traitement par dénosumab entraîne des augmentations significativement plus importantes du changement en pourcentage à partir de la valeur de base de la DMO pour tous les endroits du squelette mesurés, comparativement à l’alendronate. Des augmentations statistiquement significatives de la DMO à la hanche totale ont été observées chez le groupe dénosumab comparativement à ceux traités par alendronate (3.5 % vs 2.5 %; P < 0.0001). Le taux d’abandon était semblable pour chaque groupe et la fréquence et le type d’évènements indési-rables et de sérieux évènements indésirables étaient comparables.

La Dre Papaioannou a ensuite exposé les détails de l’étude STAND, une étude de phase 3 randomisée à double insu, comparative avec traitement de référence, sur des femmes préalablement traitées par alendronate.6 Elle a décrit cette étude comme étant d’une utilité particulière étant donné la fréquence du scénario du patient suivant un régime d’alendronate qui cherche à changer de traitement. L’étude a évalué les effets d’une transition au dénosumab sur les changements de la DMO et des marqueurs biochimiques du renouvellement des cellules osseuses, et sur la sécurité et la tolérabilité, comparativement à la continuation d’un traitement par alendronate. Les participantes étaient des femmes ménopausées (âge moyen de 68 ans) avec une DMO faible, préalablement traitées avec 70 mg d’alendronate une fois par semaine ou l’équivalent pour ≥6 mois. Leurs mesures de la DMO corres-pondaient à un score-T ≤ –2.0 et ≥ –4.0 à la hanche totale. Les patientes ont reçu par randomisation des injections de dénosumab (60 mg tous les 6 mois) ou de l’alendronate orale (70 mg). Le paramètre primaire était la variation en pourcentage à partir de la valeur de base de la DMO à la hanche totale à 12 mois. Les auteurs ont signalé que la DMO à la hanche totale a vu au douzième mois, une augmentation de 1.90 % à partir de la valeur de base, chez des sujets faisant la transition au dénosumab, comparativement à une augmentation de 1.05 % à partir de la valeur de base chez des sujets continuant la thérapie par alendronate (P < 0.0001). Les évènements indésirables, les sérieux événements indésirables d’infections et les néoplasmes étaient comparables entre les deux groupes expérimentaux.

Finalement, la Dre Papaioannou a exposé les détails de l’étude FREEDOM, une étude randomisée à double insu, contrôlée par placebo qui visait à déterminer si un traitement par dénosumab réduit le nombre de femmes ménopausées qui souffrent de nouvelles fractures vertébrales.7 L’étude en cours comporte 7868 femmes ménopausées (-4.0 < DMO score-T < –2.5) âgées de 60 à 90 ans et exclue les individus avec de sévères fractures ou celles plus nombreuses que deux. Les patientes reçoivent par randomisation des injections de dénosumab (60 mg tous les 6 mois) ou un placebo. Les paramètres primaires comprennent la fréquence de nouvelles fractures vertébrales en plus du profil de sécurité et de tolérabilité du dénosumab.

Références :

  1. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059–1066.
  2. Elliott R, Kostenuik P, Chen C, et al. Denosumab is a selective inhibitor of human receptor activator of NF-Kb ligand (RANKL) that blocks osteoclast formation and function. Osteoporos Int 2007;18:S54. Abstract P149.
  3. McClung MR, et al. Denosumab in post-menopausal women with low bone mineral density. New Engl J Med 2006;354:821–31.
  4. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–57.
  5. Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153–61.
  6. Kendler DL, Benhamou CL, Brown JP et al. Effects of denosumab vs alendronate on bone mineral density (BMD), bone turnover markers (BTM), and safety in women previously treated with alendronate. J Bone Miner Res 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.
  7. Cummings SR, McClung MR, Christiansen C, et al. A phase III study of the effects of denosumab on vertebral, nonvertebral, and hip fracture in women with osteoporosis: Results from the FREEDOM trial. J Bone Miner Res 2008;23(suppl 1):S80. Abstract 1286 and oral presentation.

Cette présentation a été appuyée par une subvention éducationnelle sans restrictions accordée par Amgen Canada.

Introduction -- French

Introduction -- French

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Le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG dans la perte osseuse : nouvelles perspectives

Introduction

Présidente et conférencière : Angela Juby, M.B.Ch.B., LRCP, LRCS, LRCPS, Professeure adjointe, Division de gériatrie, Département de médecine, Université de l’Alberta, Edmonton, AB.

Dans sa présentation au groupe de conférenciers qui discuterait de nouvelles perspectives de traitement de l’ostéoporose, la Dre Angela Juby, nouvelle présidente de la Société canadienne de gériatrie, a premièrement encouragé l’auditoire à réfléchir à la définition de l’ostéoporose. Elle est une affection du squelette qui se caractérise par une résistance compromise des os et une augmentation du risque de fractures. Malgré tous les progrès de recherche dans ce domaine, les cliniciens peuvent actuellement seulement évaluer la densité osseuse et non pas la qualité osseuse. La résistance osseuse est cependant une combinaison de la densité et de la qualité du tissu osseux.
La International Osteoporosis Foundation a déclaré que le syndrome est un problème de santé mondial, et le U.S. National Institutes of Health a identifié l’ostéoporose comme une maladie dont les conséquences financières, physiques et psychosociales présentent un impact important sur les individus et la plus vaste société. C’est une affection répandue qui touche à ~200 millions de personnes à travers le monde, plusieurs d’entre elles ne recevant aucun traitement.1 Les fractures sont une complication importante de l’ostéoporose et ont un effet sur la morbidité, la mortalité et la qualité de vie (QDV). Les fractures de la hanche et des vertèbres sont de la plus grande inquiétude et la Dre Juby a noté qu’environ 50 % des gens qui souffrent d’une fracture de la hanche seront atteints d’une incapacité permanente (Figure 1).2



 


La Dre Juby a cité des données de l’Étude canadienne multicentrique sur l’ostéoporose (CaMOS) qui a évalué l’impact de l’ostéoporose sur la QDV en prenant en compte les différences comparatives de base entre plusieurs états de maladie. Les chercheurs ont mesuré la QDV chez 4,000 patients et ont déterminé que l’ostéoporose est le deuxième plus important facteur de la décroissance de la qualité de vie après l’arthrite. Son impact était perçu comme étant pire que la maladie pulmonaire obstructive chronique, la maladie de cœur, le diabète et l’hypertension.3

En présentant le groupe de conférenciers, elle a souligné les objectifs de discussion, dont les récents progrès dans la compréhension de la biologie de l’os, l’importance du mécanisme de RANK/ ligand RANK/ OPG dans la régularisation de la fonction des ostéoclastes et les récentes données de recherche de phase 3 sur l’inhibition du ligand RANK en présence d’ostéoporose postménopausique.

Références :

  1. Reginster J-Y, Burlet N. Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone 2006;38:S4–S9.
  2. Gullberg B, Johnell O, Kanis JA. World-wide projections for hip fracture. Osteoporos Int 1997;7:407–13.
  3. Sawka AM, Thabane L, Papaioannou A, et al. Health-related quality of life measurements in elderly Canadians with osteoporosis compared to other chronic medical conditions: a population-based study from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). Osteoporos Int 2005;16:1836–40.

Cette présentation a été appuyée par une subvention éducationnelle sans restrictions accordée par Amgen Canada.

La biologie de l’os et le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG

La biologie de l’os et le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG

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Le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG dans la perte osseuse : nouvelles perspectives

La biologie de l’os et le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG

Conférencier : Robert G. Josse, M.D., Division d’endocrinologie et du métabolisme, Hôpital St. Michael’s; professeur de médecine, Université de Toronto, Toronto, ON.

Des progrès dans les connaissances de la biologie de l’os et du rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG, ont ouvert de nouvelles possibilités de traitement de l’ostéoporose. Afin de faciliter la compréhension de la « nouvelle biologie », le Dr Robert Josse a premièrement passé en revue les déterminants de la résistance des os.

L’os trabéculaire, un réseau spongieux de délicats feuillets d’os appelés travées constitue 20 % du squelette, mais représente ~80 % du renouvellement des cellules osseuses. Par contraste, l’os cortical constitue 80 % du squelette, mais ~20 % du renouvellement. La surface interne de l’os cortical, l’endoste, est le site primaire du remodelage osseux et des activités métaboliques, tandis que la surface externe, le périoste, est le site de la formation osseuse.

Le remodelage osseux, a noté le Dr Josse se produit de façon continue : de minuscules paquets d’os trouvés à travers le squelette entreprennent ce processus pour la durée de la vie. Le remodelage optimise la structure osseuse pour la fonction mécanique et répare le micro-dommage, donnant de la force où requise. Les cellules osseuses se déposent et sont résorbées d’après les stress exercés sur l’os. L’os est aussi une source de facteurs de croissance en circulation, ce qui est important dans la compréhension de la biologie de l’os. Enfin, l’os agit comme réservoir pour le calcium et les phosphates. Un mécanisme de rétrocontrôle permet à l’hormone parathyroïdienne (PTH) de stimuler la libération de calcium du squelette quand nécessaire, ainsi que d’accentuer la résorption osseuse pour augmenter la disponibilité du calcium aux tissus vitaux et pour les fonctions métaboliques.

Un remodelage excessif contribue à l’ostéoporose puisqu’un remodelage osseux accéléré occasionne une altération structurale et une perte nette de tissu osseux. La résistance des os et la capacité de résister aux fractures dépendent de l’intégrité structurale de la masse osseuse; toutes deux ont tendance à se détériorer avec l’âge, et chez les femmes, avec la ménopause.

Pour comprendre la biologie de l’os, il faut comprendre la fonction des cellules osseuses impliquées dans le remodelage. Le Dr Josse a passé en revue la séquence du remodelage osseux. La première étape du remodelage est l’activation des ostéoclastes responsables de la résorption. Les cellules qui tapissent les surfaces des os se rétractent, permettant aux ostéoclastes de résorber le tissu osseux exposé, formant de petites dépressions. À la suite du renversement, les ostéoblastes déposent une nouvelle matrice ostéoïde qui se minéralise par la suite. Les ostéoclastes sont dérivés de la série de macrophages/monocytes. Ils se fixent à l’os formant un lien solide, et commencent à résorber l’os. Les ostéoclastes creusent des tranchées dans l’os. Les ostéoblastes sont dérivés de précurseurs mésenchymateux dans la moelle osseuse ultimement responsables de leur différenciation en ostéoblastes. Ces cellules souches mésenchymateuses sont les mêmes cellules qui se différencient en myoblastes et adipoblastes. Par conséquent, les cellules souches qui forment l’os forment aussi les muscles et le gras. Le processus biologique lié à l’âge détermine le changement de ces cellules souches vers le gras. Ceci explique en partie pourquoi on observe une sarcopénie chez les aînés et que leur moelle osseuse est riche en gras.

Une fois que les ostéoclastes ont creusé une section d’os, les ostéoblastes remplissent les dépressions formées par la résorption de l’os avec une matrice non minéralisée. Celle-ci se solidifie quand les minéraux tels que le calcium y sont déposés. Chez les jeunes individus en santé, le montant de résorption est contrebalancé avec le montant de formation. Un déséquilibre du remodelage osseux qui favorise la résorption, tel qui se produit avec l’ostéoporose, entraîne une baisse de la densité minérale osseuse et une détérioration de la micro-architecture, ce qui augmente la fragilité et la prédisposition aux fractures. Bien que nous possédions moins d’os trabéculaire que cortical, les effets d’un déséquilibre du remodelage osseux se manifesteront en premier dans l’os trabéculaire qui est plus aisément perturbé par une résorption osseuse excessive. Lorsqu’il y a un déséquilibre et que l’os trabéculaire est affaibli, les structures en feuillets de l’os se convertissent en structures en bâtonnets qui sont mécaniquement plus faibles.

Le Dr Josse a expliqué que pendant plusieurs années les biologistes ignoraient le mécanisme de résorption de l’os par les ostéoclastes. Les ostéoclastes ne possèdent pas de récepteurs pour les substances (cytokines, hormones, etc.) qui activent la résorption.
Cette énigme s’est résolue quand le système du ligand RANK fut découvert. Le ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire -B (RANKL), une protéine qui se lie au récepteur activateur du facteur nucléaire -B (RANK), est le médiateur principal de la différenciation, l’activation et la survie des ostéoclastes (Figure 1). Le ligand RANK est le médiateur principal de la résorption de l’os. L’ostéoprotégérine (OPG) offre un site additionnel de liaison pour RANKL et agit comme un récepteur leurre qui empêche le ligand RANK de se lier à son récepteur cellulaire, RANK. La liaison du ligand active le signalement cellulaire. Un ligand lié à un récepteur leurre ne peut activer le signalement cellulaire.1-6 L’ostéoprotégérine est le régulateur endogène clé naturel du mécanisme RANKL–RANK. Quand le ligand RANK est lié et neutralisé par l’OPG, les ostéoclastes ne peuvent se former,2,5 fonctionner,2 ou survivre.3 L’ostéoprotégérine agit comme un récepteur leurre en se liant à RANKL, inhibant par ce moyen l’ostéoclastogenèse et la survie des ostéoclastes préexistants.1,4,7,8 En se liant à, et en neutralisant les effets de RANKL, elle inhibe la résorption osseuse.1,4,7,8 Une plus grande quantité de RANKL signifie une augmentation de la perte osseuse.



 


Le dénosumab est un traitement contre l’ostéoporose, conçu pour viser RANKL. Il est un anticorps monoclonal (IgG2) entièrement humain qui se lie à RANKL avec haute affinité et spécificité. Il bloque l’interaction de RANKL avec RANK, imitant l’ostéoprotégérine.

Puisque l’utilisation clinique de l’OPG est non-pratique, comme l’a observé le Dr Josse, les chercheurs ont ressenti le besoin de créer d’autres agents pour neutraliser RANKL, qui augmente la résorption osseuse et réduit l’os trabéculaire et cortical. Il est associé à l’ostéoporose et son inhibition augmente la densité minérale osseuse et maintient l’architecture de l’os. Le dénosumab fait actuellement l’objet de recherches pour des traitements autres que l’ostéoporose, dont la destruction de l’os liée au cancer et l’érosion de l’os dû à l’arthrite rhumatoïde.

Le Dr Josse a réitéré qu’un squelette en santé dépend de l’équilibre entre la résorption et la formation osseuse; les traitements qui parviennent à inhiber le ligand RANK et donc à supprimer la résorption osseuse pourraient être d’une valeur clinique considérable pour les patients atteints d’une perte osseuse.1,6

Références :

  1. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337–42.
  2. Fuller K, Wong B, Fox S, et al. TRANCE is necessary and sufficient for osteoblast-mediated activation of bone resorption in osteoclasts. J Exp Med 1998;188:997–1001.
  3. Lacey DL, Tan HL, Lu J, et al. Osteoprotegerin ligand modulates murine osteoclast survival in vitro and in vivo. Am J Pathol 2000;158:435–48.
  4. Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998;93:165–76.
  5. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:3597–602.
  6. Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004;292:490–5.
  7. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89:309–19.
  8. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001;16:348–60.

Cette présentation a été appuyée par une subvention éducationnelle sans restrictions accordée par Amgen Canada.

Approche systémique de la prévention des fractures : le Projet||Ontario

Approche systémique de la prévention des fractures : le Projet||Ontario

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Approche systémique de la prévention des fractures : le Projet Ontario

Conférencier : Earl Bogoch, M.D., FRCSC, Université de Toronto ; Hôpital St-Michael’s, Toronto, ON.

Le message principal du Dr Earl Bogoch a porté sur l’importance de déterminer et de traiter l’ostéoporose après une fracture de fragilité, afin de prévenir de futures fractures, surtout celles de la hanche.

Le manque de soins aux patients après une fracture de fragilité est un fait bien connu qu’on retrouve partout dans le monde. C’est un problème important ; l’ostéoporose est une cause sous-jacente des fractures chez environ 80 % des patients de plus de 60 ans hospitalisés pour fracture. À partir de 50 ans, la moitié des femmes et un cinquième des hommes risquent d’avoir une fracture ostéoporotique. Le fardeau économique a été bien établi, tout comme la morbidité—et la mortalité—individuelle importante, chez ceux qui ont des fractures de la hanche, avec perte de fonction et d’indépendance.

La méthode actuelle pour traiter les patients ayant une fracture de fragilité peut ne consister qu’en un traitement de la fracture ; la littérature médicale indique que seuls environ 20 % des cas reçoivent l’attention et la prise en charge appropriées à l’ostéoporose sous-jacente.

Le Dr Bogoch a fait la critique du modèle traditionnel de soins qui ne repose que sur l’expertise et l’initiative d’un seul médecin, ce qui joue un piètre rôle dans les soins de l’ostéoporose. Les chirurgiens s’occupent des fractures, mais souvent personne ne fait attention à la santé osseuse des patients. La solution qu’il a proposée consiste en un système conduisant au diagnostic et au traitement, plutôt qu’en un modèle de soins ne reposant que sur un seul médecin.

Il y a dix ans, le Dr Bogoch a mené une étude dans cinq hôpitaux ontariens. Les patients ayant eu des fractures du poignet, de l’épaule, des vertèbres ou de la hanche ont reçu une explication par écrit sur les risques de l’ostéoporose, et une lettre a été envoyée au médecin de famille recommandant un suivi de l’ostéoporose. Par la suite, moins des deux tiers ont consulté leur médecin de famille et, parmi ceux-ci, seuls 69 % ont eu une densitométrie. Le taux de traitement n’a que très peu augmenté, de 17 % (groupe témoin historique) à 24 %. Déçu par les résultats, le Dr Bogoch en a conclu qu’il ne suffisait pas de simplement informer les patients et les médecins ; il leur fallait un coordinateur pour promouvoir les soins appropriés.

D’autres études en Ontario ont donné des résultats similaires ; les taux de densitométrie et de traitement n’ont augmenté que de façon marginale, voire pas du tout. Le manque de succès de ces programmes a conduit à la décision de mettre l’accent sur le programme de coordinateur (Figure 1).



 


Dans ce programme, les coordinateurs ont évalué tous les patients orthopédiques hospitalisés ainsi que les patients externes dans leur clinique de fractures, patients qui avaient subi des fractures peu traumatiques du poignet, de la hanche, des vertèbres ou de l’humérus. Les coordinateurs ont évalué l’étiologie de l’ostéoporose et le risque de fracture des patients. Ils ont fait des recommandations aux patients, leur ont fourni du matériel didactique, ont communiqué avec leur médecin de famille et ont aussi suivi chaque patient de près.
Trois messages ont été adressés aux patients ayant eu une fracture de fragilité : 1) Votre fracture est probablement liée à une fragilité sous-jacente de l’os. 2) Ayant eu cette fracture, vous risquez maintenant une fracture de la hanche. 3) Le traitement est facile, sécuritaire et efficace.

Après un an, ils ont constaté que 95 % de leurs patients avaient reçu l’attention appropriée à leur ostéoporose. À 6 mois et à 1 an, trois quarts des patients avaient reçu le test de la DMO recommandé. Trois quarts de ceux qui avaient été adressés à un spécialiste l’avaient consulté et, au bout d’un an, 50 % respectaient leur médication. Le Dr Bogoch a signalé que des données plus récentes faisaient état de près de 85 % d’observance thérapeutique.

Selon le Dr Bogoch, des études similaires avec coordinateurs ou services de liaison pour les fractures ont indiqué une hausse comparable des taux de traitement. De plus, en travaillant avec un économiste de la santé, ils ont démontré que le programme de coordination était rentable, le salaire du coordinateur étant plus que compensé. En outre, dans leur cohorte de 500 patients, les fractures de la hanche prédites avaient diminué, induisant des économies considérables de frais d’hôpitaux.

Il y a aussi eu d’autres avantages à travailler avec un coordinateur : les chirurgiens orthopédiques étaient plus enclins à documenter les données sur la fragilité générale plutôt que de se limiter à la fracture ; il en a résulté une augmentation d’identification de l’ostéoporose atypique ; il y a eu une amélioration de la connaissance et de l’attitude des patients ; et il y a eu une augmentation des orientations appropriées vers les spécialistes de l’ostéoporose.

L’Ontario a maintenant pris un engagement pour une stratégie étendue de l’ostéoporose, et un budget annuel de 5 millions de dollars a été alloué à ce projet. Le programme comprend maintenant la plupart des types de fractures peu traumatiques, car on sait dorénavant qu’elles sont toutes des prédicteurs d’une future fracture de la hanche. Dix-neuf coordinateurs travaillent dans 33 cliniques des fractures à travers l’Ontario.
Ils ont commencé à évaluer les patients au début de 2007 et les résultats de la première année sont disponibles. Les coordinateurs ont vu plus de 26 000 patients, dont près de 13 000 ont répondu à des questionnaires de renseignements de référence. Ils ont éduqué 12 000 patients et sont intervenus auprès de leur médecin de famille ; ils ont conseillé plus de 10 000 patients d’aborder la DMO avec leur médecin de famille ; et 8 700 médecins de famille ont reçu une lettre recommandant un suivi de l’ostéoporose. Ces patients seront suivis, et leurs données seront associées aux données de l’ICIS et de Santé Ontario pour le calcul de futurs taux de fracture et pour connaître leur utilisation des médicaments contre l’ostéoporose, dans le groupe des plus de 65 ans.

Victoria Elliot-Gibson, coordinatrice pour l’ostéoporose à l’hôpital St-Michael’s et consultante du programme Ostéoporose Canada, a été la coordinatrice initiale du programme, et elle s’est adressée aux participants du symposium. Elle a expliqué que les coordinateurs du dépistage de l’ostéoporose sont engagés par Ostéoporose Canada.

Tous les centres suivent un protocole pour dispenser des soins uniformes. Ils réalisent les dépistages grâce à diverses méthodes, car les coordinateurs n’ont pas les mêmes moyens dans tous les sites, se servant de dossiers électroniques, de graphes sur papier ou d’orientation aux urgences. L’évaluation de chaque patient est effectuée en zone privée. Les coordinateurs recueillent maintenant aussi des formulaires de consentement pour pouvoir utiliser les données à des fins de recherche. Les coordinateurs ont un réseau, dont le site Web est le www.OSCnet.ca. On y trouve un forum pour les questions à Mme Elliot-Gibson, ainsi que des articles pertinents pour que les coordinateurs puissent demeurer à jour dans leur domaine.

Targeting RANK Ligand Increases Bone Mineral Density||in Postmenopausal Women: Results from Phase 3 Trials

Targeting RANK Ligand Increases Bone Mineral Density||in Postmenopausal Women: Results from Phase 3 Trials

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The Role of RANK/RANKL/OPG Pathway in Bone Loss: New Insights

Targeting RANK Ligand Increases Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: Results from Phase 3 Trials

Speaker: Alexandra Papaioannou, MD, MSc, FRCPC, Professor, Department of Medicine Director, Division of Geriatric Medicine, McMaster University, Geriatrician, Hamilton Health Sciences Centre, Hamilton, ON.

Dr. Alexandra Papaioannou reviewed the results of Phase 3 trials of denosumab, which she described “an exciting new compound” under investigation. As Dr. Robert Josse had explained, denosumab is a fully human monoclonal antibody (IgG2) that binds with high affinity and specificity to human RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B) ligand (RANKL). RANKL is an essential mediator of osteoclast activity.1-3 Dr. Papaioannou noted that no neutralizing antibodies have been detected in clinical trials to date,1,3 and that the effects of denosumab on bone resorption appear reversible.3

Denosumab, which reduces bone turnover markers, is delivered via subcutaneous injection every 6 months, an advantage in an older patient population. It has a mean half-life of ~25–46 days.4

Dr. Papaioannou reviewed four Phase 3 studies of denosumab in post-menopausal osteopenia and/or osteoporosis.

The DEFEND study was a randomized, double-blind, placebo-controlled study that aimed to determine whether denosumab treatment could prevent lumbar spine bone loss in menopausal women with osteopenia (Figure 1).4 This 2-year study of 332 postmenopausal North American women with low bone mass investigated denosumab or placebo in patients with lumbar spine bone mineral density (BMD) -1.0 to -2.5 who did not meet the criteria for osteoporosis and were without previous fracture. Mean age was 58 years, which Dr. Papaioannou noted to be a younger population. The baseline mean lumbar spine BMD T-score of participants was -1.61. Participants were randomized to either 60 mg denosumab or placebo for 2 years. All patients received ≥1,000 mg of calcium and ≥400 IU vitamin D daily. The primary endpoint was percent change in lumbar spine BMD at 24 months. According to published results, denosumab treatment resulted in significantly greater increases in BMD at all measured sites compared to placebo (P < 0.05; 95% confidence interval [CI]). Lumbar spine BMD increased by 6.5% over baseline in the denosumab group compared to a reduction of 0.6% in the placebo arm. Adverse events occurred in both arms, the most commonly reported of which were arthralgia, nasopharyngitis, and back pain. There was a slight trend in the denosumab arm for serious adverse events.



 


The DECIDE study was a randomized, double-blind, active-controlled study that evaluated the effect of denosumab compared to alendronate on percent change in BMD in the total hip at 12 months in 1,189 postmenopausal women.5 This was a noninferiority study of postmenopausal (≥ 12 months) women with low bone mass and a T-score ≤ –2.0 at lumbar spine or total hip. Participants were a mean age of 64 years; ~24% had previously used medical therapy for osteoporosis and up to 50% had prior fracture. Patients were randomized to denosumab injections (60 mg every 6 months) plus oral placebo weekly or oral alendronate weekly (70 mg) plus subcutaneous placebo injections every 6 months. The primary endpoint was change in BMD at total hip after 1 year. According to the published results, denosumab treatment resulted in significantly greater increases in the percent change from baseline in BMD at all skeletal sites measured compared with alendronate. Statistically significant increases in BMD at the total hip were observed for the denosumab group compared with those treated with alendronate (3.5% vs 2.5%; P < 0.0001). Dropout rates were similar in both arms, and the incidence and type of adverse and serious adverse events were balanced.

Dr. Papaioannou next detailed the STAND study, a randomized, double-blind, active-controlled Phase 3 study of women previously treated with alendronate.6 She described this study as having particular utility given the common scenario of patients on a regime of alendronate who seek to switch treatment. The study evaluated the effects of transitioning to denosumab on changes in BMD and biochemical markers of bone turnover, and on safety and tolerability compared with continuation of alendronate therapy. Participants were postmenopausal women (mean age 68 years) with low BMD previously treated with alendronate 70 mg once weekly or equivalent for ≥6 months. Their BMD measurements corresponded to a T-score ≤ –2.0 and ≥ –4.0 at the total hip. Patients were randomized to denosumab injections (60 mg every 6 months) or oral alendronate weekly (70 mg). The primary endpoint was the percent change from baseline in total hip BMD at 12 months. The authors reported that BMD at the total hip increased by 1.90% from baseline at month 12 in subjects transitioning to denosumab compared with a 1.05% increase from baseline in subjects continuing on alendronate therapy (P < 0.0001). Adverse events, serious adverse events of infections, and neoplasms were balanced between treatment groups.

Finally, Dr. Papaioannou detailed the FREEDOM study, a randomized, double-blind, placebo-controlled study aiming to determine whether denosumab treatment reduces the number of postmenopausal women with incident new vertebral fracture.7 The ongoing study includes 7868 postmenopausal women (-4.0 < BMD T-score < -2.5) 60-90 years of age and excludes individuals with severe or more than two fractures. Patients are randomized to denosumab injections (60 mg every 6 months) or placebo. Primary endpoints include the incidence of new vertebral fractures as well as the safety and tolerability profile of denosumab.

References

  1. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059–1066.
  2. Elliott R, Kostenuik P, Chen C, et al. Denosumab is a selective inhibitor of human receptor activator of NF-Kb ligand (RANKL) that blocks osteoclast formation and function. Osteoporos Int 2007;18:S54. Abstract P149.
  3. McClung MR, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. New Engl J Med 2006;354:821–31.
  4. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–57.
  5. Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153–61.
  6. Kendler DL, Benhamou CL, Brown JP et al. Effects of denosumab vs alendronate on bone mineral density (BMD), bone turnover markers (BTM), and safety in women previously treated with alendronate. J Bone Miner Res 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.
  7. Cummings SR, McClung MR, Christiansen C, et al. A phase III study of the effects of denosumab on vertebral, nonvertebral, and hip fracture in women with osteoporosis: Results from the FREEDOM trial. J Bone Miner Res 2008;23(suppl 1):S80. Abstract 1286 and oral presentation.

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Introduction

Introduction

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The Role of RANK/RANKL/OPG Pathway in Bone Loss: New Insights

Introduction

Chair/Speaker: Angela Juby, MBChB, LRCP, LRCS, LRCPS Associate Professor, Division of Geriatrics, Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta.

In her introduction to a panel of speakers discussing new horizons in the treatment of osteoporosis, incoming Canadian Geriatrics Society President Dr. Angela Juby first encouraged listeners to recall the definition of osteoporosis. It is a skeletal disorder characterized by compromised bone strength and increased fracture risk. In spite of all research advances in this area, clinicians currently have only a measure of bone density, not bone quality. However, bone strength is a calculus of both bone density and quality.
The International Osteoporosis Foundation has described the condition as a global health care problem, and the U.S. National Institutes of Health has named osteoporosis a disease with financial, physical, and psychosocial consequences of great impact on both individuals and the wider society. It is a prevalent condition, affecting ~200 million individuals worldwide, many of whom receive no treatment.1 Osteoporosis’s major complication is fracture, which affects morbidity, mortality, and quality of life (QOL). Hip and vertebral fractures are of foremost concern, and she noted that approximately 50% of people who suffer a hip fracture will have permanent functional disability.2

Dr. Juby cited data from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMOS) that assessed the impact of osteoporosis on QOL by accounting for comparative baseline differences between various disease states. Looking at QOL measures in 4,000 patients, researchers found that osteoporosis was second only to arthritis in terms of life quality decrements—its impact was perceived to be worse than chronic obstructive pulmonary disease, heart disease, diabetes, and hypertension.3

In introducing the panel’s speakers, she emphasized the objectives for discussion, which included reviewing recent advances in the understanding of bone biology; highlighting the importance of the RANK/RANK Ligand/OPG pathway in regulating osteoclast function; and describing recent Phase 3 research data with RANK ligand inhibition in postmenopausal osteoporosis.



 


References:

  1. Reginster J-Y, Burlet N. Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone 2006;38:S4–S9.
  2. Gullberg B, Johnell O, Kanis JA. World-wide projections for hip fracture. Osteoporos Int 1997;7:407–13.
  3. Sawka AM, Thabane L, Papaioannou A, et al. Health-related quality of life measurements in elderly Canadians with osteoporosis compared to other chronic medical conditions: a population-based study from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). Osteoporos Int 2005;16:1836–40.

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Bone Biology and the Role of RANK/RANKL/OPG Pathway

Bone Biology and the Role of RANK/RANKL/OPG Pathway

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The Role of RANK/RANKL/OPG Pathway in Bone Loss: New Insights

Bone Biology and the Role of RANK/RANKL/OPG Pathway

Speaker: Robert G. Josse, MD, Division of Endocrinology & Metabolism, St. Michael’s Hospital; Professor of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON.

Advances in the understanding of bone biology and the role of the RANK/RANKL/OPG pathway have opened new treatment avenues for osteoporosis. To facilitate understanding of the “new biology,” Dr. Robert Josse first reviewed determinants of bone strength.

Trabecular bone, a spongy network of delicate plates of bone known as trabeculae, constitutes 20% of skeletal mass but accounts for ~80% of bone turnover. In contrast, cortical bone constitutes 80% of mass but ~20% of turnover. The interior surface of cortical bone, the endosteum, is the primary site of remodeling and metabolic activities while the exterior surface, the periosteum, is the site of new bone formation.

Remodeling, Dr. Josse noted, takes place continuously: tiny packets of bone throughout the skeleton constantly undergo this process during the life-span. Remodeling optimizes bone structure for mechanical function and repairs microdamage, adding strength where it is needed. Bone is deposited and resorbed in accordance with the stresses placed upon it. Bone is also a source of circulating growth factors, which is important in our understanding of bone biology. Finally, bone acts as a reservoir for calcium and phosphate. A feedback mechanism enables parathyroid hormone (PTH) to stimulate the release of calcium from the skeleton when needed as well as enhance bone resorption to increase the availability of calcium for vital tissues and metabolic functions.

Excessive remodeling contributes to osteoporosis as accelerated bone remodeling results in structural decay and net bone loss. Bone strength and ability to resist fracture depend on both structural integrity and mass, and both tend to deteriorate with age and with menopause in women.

Understanding bone biology involves comprehending the function of the bone cells involved in remodeling. Dr. Josse went on to review the bone remodeling sequence. The first step in remodeling is activation of osteoclasts responsible for resorption. Cells that line bone surfaces retract, allowing the osteoclasts to resorb exposed bone tissue, creating “pits.” Following the reversal stage, osteoblasts lay down new osteoid matrix, which subsequently mineralizes. Osteoclasts are derived from the monocyte macrophage series. They attach to bone, form a tight seal, and start resorbing the bone. Osteoclasts excavate trenches in bone. Osteoblasts are derived from mesenchymal precursors in the marrow responsible finally for differentiating into osteoblasts. These mesenchymal stem cells are the same cells that differentiate into myoblasts and adipoblasts. Thus those stem cells that make bone also make muscle and fat. Age-associated biological processes determine a shift of these stem cells toward fat. This is in part why in older adults there is sarcopenia and the marrow is fat-laden.

Once osteoclasts excavate an area of bone, osteoblasts fill up the bone resorption pit with unmineralised matrix. This hardens when minerals, e.g., calcium, are deposited in it. In healthy young individuals, the amount of resorption is balanced with formation. An imbalance in bone remodeling that favours resorption, such as occurs in osteoporosis, leads to decreased mineral density and microarchitectural deterioration, increasing fragility and fracture susceptibility. Although we have less trabecular versus cortical bone, the effects of an imbalance in bone remodeling will first become apparent in trabecular bone, which is more readily disrupted by excess bone resorption. In states of imbalance and weakened trabecular bone, the bone’s platelike structures convert to rod-like structures, which are mechanically weaker.

Biologists were perplexed for years, Dr. Josse explained, by how osteoclasts resorbed bone. The osteoclast does not possess receptors for the substances (cytokines, hormones, etc.) that activate resorption.

This conundrum was settled when the RANK ligand system was discovered. Receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL), a protein that binds to receptor activator of nuclear factor-kB (RANK), is the primary mediator of osteoclast differentiation, activation, and survival (Figure 1). RANK ligand is the primary mediator of bone resorption. Osteoprotegerin (OPG) provides an alternative binding site for RANKL and acts as a decoy receptor by blocking RANK ligand binding to its cellular receptor RANK. Ligand binding activates cellular signalling. Ligand that is bound to a decoy receptor cannot activate cellular signalling.1-6



 


Osteoprotegerin is the natural key endogenous regulator of the RANKL–RANK pathway. When RANK ligand is bound and neutralized by OPG, osteoclasts cannot form,2,5 function,2 or survive.3 Osteoprotegerin acts as a decoy receptor by binding with RANKL, thereby inhibiting osteoclastogenesis and the survival of pre-existing osteoclasts.1,4,7,8 By binding to and neutralizing the effects of RANKL, it thereby inhibits bone resorption.1,4,7,8 More RANKL equates with more bone loss.

Denosumab is an osteoporosis treatment designed to target RANKL. It is a fully human monoclonal antibody (IgG2) that binds to RANKL with high affinity and specificity. It blocks the interaction of RANKL with RANK, mimicking osteoprotegerin.
The clinical use of OPG is impractical, Dr. Josse observed, and researchers saw the need to create other agents to neutralize RANKL, which increases bone resorption and reduces trabecular and cortical bone. It is implicated in osteoporosis and its inhibition increases bone mineral density and maintains bone architecture. Denosumab is now being investigated in treatments other than osteoporosis, including cancer-related bone destruction and bone erosion in the setting of rheumatoid arthritis.

Dr. Josse reiterated that a healthy skeleton depends on a balance between bone resorption and formation; treatments that are able to achieve RANK ligand inhibition and therefore appropriate suppression of bone resorption could offer significant clinical value to patients with bone loss.1,6

References:

  1. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337–42.
  2. Fuller K, Wong B, Fox S, et al. TRANCE is necessary and sufficient for osteoblast-mediated activation of bone resorption in osteoclasts. J Exp Med 1998;188:997–1001.
  3. Lacey DL, Tan HL, Lu J, et al. Osteoprotegerin ligand modulates murine osteoclast survival in vitro and in vivo. Am J Pathol 2000;158:435–48.
  4. Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998;93:165–76.
  5. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:3597–602.
  6. Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/ RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004;292:490–5.
  7. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89:309–19.
  8. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001;16:348–60.

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Systems Approach to Fracture Prevention: The Ontario Project

Systems Approach to Fracture Prevention: The Ontario Project

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Systems Approach to Fracture Prevention: The Ontario Project

Speaker: Earl Bogoch, MD, FRCSC, University of Toronto; St. Michael’s Hospital, Toronto, ON.

Dr. Earl Bogoch’s key message concerned the importance of identifying and treating osteoporosis after a fragility fracture, in order to prevent future fractures, most importantly of the hip.

The care gap for patients after a fragility fracture is well-known and exists internationally. This problem is significant; about 80% of hospitalized fracture patients over the age of 60 have osteoporosis as an underlying cause of their fracture. From the age of 50, half of women and one-fifth of men are likely to experience an osteoporotic fracture. The economic burden has been well documented as well as major personal morbidity—and mortality—in those with hip fractures, with loss of function and independence.

The current method for treating fragility fracture patients may focus only on treating the fracture; the literature shows that only about 20% of cases receive appropriate investigation and management for the underlying osteoporosis.

Dr. Bogoch offered a critique of the traditional care model that relies on the expertise and initiative of a single doctor, which serves osteoporosis care poorly. While surgeons deal with fractures, frequently no one focuses on patients’ bone health. The solution he posed is a system that results in the diagnosis and treatment, rather than a care model relying on a single physician.

Ten years ago, Dr. Bogoch carried out a study in five Ontario hospitals. Patients with wrist, shoulder, vertebral, or hip fractures were provided with a written explanation of the risks of osteoporosis, and a letter was mailed to the family doctor recommending osteoporosis follow-up. Afterward, less than two-thirds saw their family doctor and, of those, 69% had densitometry. Treatment rate went up only slightly, from 17% (historical controls) to 24%. Disappointed with the results, Dr. Bogoch determined that simply informing patients and physicians was insufficient; they needed a coordinator to promote good care.

Other studies in Ontario had similar results; densitometry and treatment rates increased minimally or not at all. The lack of success with these programs led to their decision to focus on the coordinator program (Figure 1).



 


In this program, coordinators screened all orthopedic inpatients as well as outpatients in their fracture clinic, who had low-trauma fractures of the wrist, hip, vertebrae, and humerus. Coordinators assessed the etiology of the osteoporosis and the patient’s fracture risk. They gave patients recommendations, provided educational materials, communicated with their family physicians, and then closely followed every patient.

Three messages were delivered to fragility fracture patients: 1) Your fracture is probably related to underlying weakness of the bone. 2) By having this fracture, you are now at risk of a hip fracture. 3) Treatment is convenient, safe, and effective.

After 1 year, they found that 95% of their patients received appropriate osteoporosis attention. At 6 months and at 1 year, three-quarters of the patients had undergone a BMD as recommended. Three-quarters of those referred to a specialist had attended, and at 1 year, 50% were adherent with medications. Dr. Bogoch noted that more recent data showed closer to 85% adherence.

According to Dr. Bogoch, similar coordinator or fracture liaison service studies have shown a comparable increase in treatment rates. Further, working with a health economist, they found that the coordinator program was cost-effective, with the coordinator’s salary more than recovered. Additionally, in their cohort of 500 patients, predicted hip fractures were reduced, with considerable hospital cost savings.

There were also other benefits to working with a coordinator: orthopedic surgeons were more likely to document information about overall fragility rather than only the fracture; there was an increase in identification of atypical osteoporosis; there was an improvement in patient knowledge and attitudes; and there was an increase in appropriate referrals to osteoporosis specialists.

A commitment for a comprehensive osteoporosis strategy has now been made in Ontario, and $5 million in annual funding has been committed for this project. The program now includes most types of low-trauma fracture, since they now know they are all predictors of a future hip fracture. Nineteen coordinators work in 33 fracture clinics across Ontario.

They began screening patients in early 2007 and results of the first year were reported. The coordinator met with more than 26,000 patients, about 13,000 of whom completed baseline information questionnaires. They educated 12,000 patients and had an intervention with their family doctor; over 10,000 patients were told they should discuss a BMD with their family physician; and 8,700 family doctors received a letter recommending osteoporosis follow-up. These patients will be followed, and their data linked to CIHI and Ontario Health data, for future fracture rates as well as their utilization of osteoporosis medications, in the over-65 group.
Victoria Elliot-Gibson, osteoporosis coordinator at St. Michael’s and program consultant for Osteoporosis Canada, was the original coordinator of the program, and she addressed the symposium. She explained that osteoporosis screening coordinators are hired by Osteoporosis Canada.

All centres follow a protocol to provide uniformity of care. They screen via a variety of methods because coordinators do not have similar access across all sites, using electronic records, paper charts, or ER referrals. The assessment for each patient is done in a private area. Coordinators are also now collecting consent forms so they can use this data for research purposes. Coordinators have a network, with a website, www.OSCnet.ca. It features a forum for questions to Ms. Elliot-Gibson, as well as relevant articles so that coordinators can stay current with the literature.